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Medizin

Wahrsager im Labor

Von Jörg Blech

2. Teil: "Wir sollten damit anfangen, die kompletten Genome von Patienten zu sequenzieren"

Damit würde eine Hypothese ihre Grundlage verlieren, welche die Genforschung in den vergangenen Jahren geprägt und Millionensummen verschlungen hat: Viele Volksleiden, so die Hoffnung, würden durch eine überschaubare Zahl von Krankheitsgenen begünstigt, die vergleichsweise häufig in der Bevölkerung vorkommen.

Diese postulierten Krankheitsgene waren vor rund 20 Jahren der tiefere Grund, die sündhaft teure Sequenzierung des menschlichen Erbguts voranzutreiben. Nachdem die Sequenz im Jahr 2003 vollständig vorlag, machten Forscher auf dem Genom Millionen Stellen aus, die sich von Mensch zu Mensch unterscheiden. Diese "SNPs" (sprich Snips, für "Single Nucleotide Polymorphisms") dienten als Wegweiser durch die Weiten des Genoms.

Kaum war das Erbgut ausgeflaggt, ging es ans eigentliche Werk. Forscher suchten mit Hilfe von Massentests nach SNPs, die gehäuft bei bestimmten Erkrankungen auftreten. Findet sich ein auffälliges SNP, so die Überlegung, dann müsste in dessen Nähe wiederum ein Gen liegen, das bei der Entstehung des Leidens eine wichtige Rolle spielt.

Tatsächlich haben Biologen Gene entdeckt, die klinisch relevant sind. "BRCA1" oder "BRCA2" erhöhen das relative Risiko, an Brustkrebs zu erkranken, um das Drei- bis Siebenfache. Und das "APOE4"-Gen erhöht das Alzheimer-Risiko um das 3- bis 15fache. "Wir gingen davon aus, mehr Gene mit einer ähnlichen Bedeutung zu finden", erinnert sich der Harvard-Epidemiologe Kraft.

Doch diese Erwartung scheint sich mehr und mehr als Wunschdenken zu erweisen. "BRCA1" oder "APOE4" waren wohl nur Ausnahmen. Mehr als hundert Vergleichsstudien zu mehr als 70 häufigen Leiden haben die Genjäger inzwischen abgeschlossen - doch von der erhofften Ausbeute kaum eine Spur. Sie haben 200 SNPs entdeckt, die bestenfalls einen Bruchteil der Krankheiten biologisch erklären.

Das Mysterium steht nur scheinbar im Widerspruch zu den vielen Erfolgsmeldungen, die aus den Laboratorien dringen. Kaum eine Woche vergeht, in der Forscher und Medien nicht die Entdeckung eines neuen "Krankheitsgens" feiern. Doch in den allermeisten Fällen, so auch bei den fünf angeblichen Prostatakrebs-Genen, handelt es sich in Wahrheit nur um SNPs, die vermutlich gar keine klinische Bedeutung haben.

Gleichwohl bauschen Forscher ihre mauen Befunde systematisch auf, indem sie kleine Risiken zu einem großen Risiko zusammenrechnen, wie dem Harvard-Epidemiologen Kraft aufgefallen ist: "Wissenschaftler sind nicht gegen Druck gefeit, ihre Ergebnisse übertrieben darzustellen, um häufiger zitiert zu werden und Forschungsgelder einzutreiben."

Anbieter von Genom-Analysen wiederum haben laut Kraft "finanzielle Anreize, die Bedeutung ihrer Tests zu übertreiben, die ungefähr so aussagekräftig sein mögen wie eine Kristallkugel zum Wahrsagen auf meinem Schreibtisch".

Tatsächlich verfolgen auch die Mitarbeiter der Firma 23andMe, unter ihnen viele Genetiker, wie die personalisierte Medizin derzeit entzaubert wird. Aber Schlüsse zögen sie daraus bisher nicht, sagt die Firmensprecherin Rachel Cohen: "Es ändert nichts daran, dass SNPs eine wichtige Rolle für die Gesundheit spielen."

Unter den Genom-Forschern ist unterdessen eine Debatte ausgebrochen, wie man weiterforschen soll. Während die einen noch mehr und noch größere Vergleichsstudien fordern, halten Skeptiker wie Goldstein dies für reine Zeitverschwendung:

"Wenn man 30.000 Patienten mit Diabetes Typ 2 untersucht hat, dann halte ich es für sinnlos, die Zahl auf 60.000 oder 100.000 zu erhöhen."

Warum bei den Massenscreenings wenig herauskam, ist für ihn leicht zu erklären. Viele Erbkrankheiten, so der Forscher, gingen auf Gene zurück, die auch dazu führten, dass sich die Betroffenen nur schlecht fortpflanzen. Goldstein: "Diese Varianten sind schlecht für uns und haben deshalb in der Bevölkerung nur eine extrem kleine Verbreitung."

Die eher seltenen Krankheitsgene kommen demnach in weniger als einem Prozent der Bevölkerung vor - und wurden deshalb mit den bisher üblichen grobmaschigen Vergleichsstudien nicht erkannt.

Nun schlägt Goldstein eine radikal andere Strategie vor: Statt kranke und gesunde Menschen nur grob genetisch miteinander zu vergleichen, sollten die Forscher das Erbgut kranker Menschen gründlich durchforsten, Gen für Gen. "Wir sollten damit anfangen, die kompletten Genome von Patienten zu sequenzieren", fordert Goldstein.

Bis vor kurzem noch wäre der Vorschlag vollkommen unpraktikabel gewesen. Doch immer schnellere Sequenziermethoden machen es jetzt bezahlbar, die Genome ganzer Patientengruppen zu durchmustern: Baustein für Baustein, damit diesmal nichts übersehen wird.

In seinem Labor an der Duke University probieren Goldstein und seine Mitarbeiter den neuen Ansatz schon aus. Die Proben in den hellblauen Sequenziergeräten stammen von Menschen mit der Bluterkrankheit. Sie hatten Anfang der achtziger Jahre, als es noch keine Sicherheitsmaßnahmen gab, Blutgerinnungsmittel erhalten, die mit dem HI-Virus verseucht waren. Viele Bluter wurden damals auf diese Weise mit dem HI-Virus infiziert und starben später an Aids. Einige von ihnen jedoch waren resistent gegen die Immunschwäche.

Manche der Glücklichen, das haben andere Untersuchungen ergeben, tragen einen veränderten Rezeptor auf den Zellen, so dass das HI-Virus nicht eindringen kann. Aber das erklärt nur einen kleinen Teil der Resistenzen. Viele andere Bluter ohne diese Rezeptorvariante haben ebenfalls überlebt - warum nur?

Um das Rätsel zu lösen, sequenzieren Goldstein und seine Mitarbeiter jetzt die kompletten Erbanlagen von 50 Betroffenen: Die biologische Erklärung für ihre Resistenz muss irgendwo in ihren Genen liegen. Die Pionierstudie ist nur der Auftakt. Als Nächstes will Goldstein auf diese Weise auch Krankheitsgene finden. So sollen die Genome von Menschen mit Schizophrenie vollständig entschlüsselt werden, um endlich die dafür verantwortlichen seltenen Gene ausfindig zu machen.

Der Forscher hält es indes für möglich, dass es am Ende sogar zu einem ernüchternden Paradigmenwechsel kommen könnte: Erkrankt womöglich jeder Patient aus einem eigenen genetischen Grund? Hat jeder seine individuellen Krankheitsgene?

"Dann kämen wir in Schwierigkeiten", sagt Goldstein, "weil die Entwicklung von Therapien praktisch kaum möglich und nicht zu bezahlen wäre."

Wichtiger noch: Diese Erkenntnis würde das Verständnis von Krankheiten tiefgreifend verändern.

Ein Leiden wie die Schizophrenie gibt es so vielleicht gar nicht. Vielmehr könnten es Hunderte verschiedene Krankheiten sein, die sich rein zufällig in den gleichen Symptomen äußern.