AUS DEM SPIEGEL
Ausgabe 30/2017

Biotechnologie Wie das Silicon Valley gegen Volkskrankheiten kämpft  

US-Investoren wie Bill Gates stecken Milliarden Dollar in die Entwicklung neuer Medikamente. Ein deutscher Arzt forscht an der Heilung von Alzheimer - mit guten Chancen.

DER SPIEGEL

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Start-up kann ein irreführender Begriff sein in diesen Tagen des ungebremsten kalifornischen Booms und der großen Hoffnungen, in denen das Geld scheinbar vom Himmel fällt. Wer da noch Garagen, Pizzakartons und Ikea-Schreibtische vermutet, wird oft enttäuscht. Stattdessen kann es so aussehen: ein Unternehmen, kaum zwei Jahre alt; ein Glaspalast mit hellen Gängen, gesäumt von Laboren; besetzt mit über hundert Forschern, nicht wenige von ihnen Stars in ihrer Disziplin. Ein drei Meter hohes Kernspinresonanzspektroskop, Preis: zwei Millionen Dollar, brummt hinter einer Glastür.

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Heft 30/2017
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Aber es geht auch nicht um Apps hier am Rande der Bucht von San Francisco, sondern um Alzheimer, eine der am schnellsten wachsenden Volkskrankheiten der westlichen Welt. Die Lebenserwartung des Menschen steigt mit jeder Generation, aber je älter der Mensch ist, umso anfälliger wird das Gehirn für Verschleißerscheinungen: Das Gedächtnis schwindet, das Ich zerfällt. Die Zahl der Demenzkranken wächst seit Jahren dramatisch. Es gibt keine Therapien, die sie heilen könnten.

Die Hoffnung allein darauf, dass sich das ändert, lockt die Investoren. Aber es ist mehr als Hoffnung, "die Chance ist endlich da", wirksame Medikamente für Alzheimer, Parkinson und andere neurodegenerative Erkrankungen seien in Reichweite. Sagt Alexander Schuth, Gründer und Chief Operating Officer von Denali Therapeutics. Und es gibt viele, die ihm glauben. Fast 220 Millionen Dollar nur als erste Anschubfinanzierung sammelten sie ein, Schuth und seine beiden Mitgründer, innerhalb weniger Tage im Frühjahr 2015. Es hatte nur ein Testballon sein sollen, um zu sehen, ob ihre Ideen und Forschungspläne auf Interesse stoßen, aber das Geld strömte nur so hinein, es kam aus allen Richtungen: von Bill Gates, von Google, vom Investmentfonds des Staates Alaska.

Natürlich half es, dass Schuths Mitgründer nicht gerade unbekannt ist, Marc Tessier-Lavigne, einer der führenden Neurowissenschaftler der Welt und Präsident der Stanford University. Und Schuth? Studierte Medizin an der Berliner Charité, machte seinen MBA an der Wharton School der University of Pennsylvania und leitete die Geschäftsentwicklung des Branchenriesen Genentech. Kleine Biografien sieht man selten in diesem Umfeld.

Dennoch: Fast 220 Millionen Dollar, um erst einmal anzufangen, das klingt verrückt, und vor zwei Jahren war es selbst im Silicon Valley noch eine Sensation. Heute jedoch scheint auch das bereits normal zu sein, fließen alle paar Monate Hunderte Millionen Dollar in neue Start-ups an der amerikanischen Westküste; solche wie Juno, das Immuntherapien gegen Krebs entwickelt; oder Grail, wo an der Krebsfrüherkennung geforscht wird. Pharmakonzerne pumpen Milliarden in neue Felder und Forschungsprojekte.

Was ist da im Gange? Eine "neue Ära der Medizin", wie sie Stefan Oschmann, Chef des Pharmakonzerns Merck kommen sieht (SPIEGEL 15/2017)?

Vor "Hype", "Goldrausch", "Blase" warnen dagegen andere. Nicht zu Unrecht, denn die Biotechnologie ist anfällig für Exzesse, getrieben von planlosen Investoren und Hoffnungen auf rauschende Börsengänge.

Und doch: Etwas Besonderes scheint sich zu entwickeln, das selbst Skeptiker schwer ignorieren können. Technologien greifen ineinander, der Fortschritt nimmt zu, und damit wächst der Optimismus. "Die Wissenschaft bricht auf", sagt Schuth, und zum Vorschein kommen neue Wege, bislang unsichtbar. Teils buchstäblich.

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Die zweifelsfreie Diagnose von Alzheimer erfolgt per Autopsie, so stand es im Lehrbuch, als Schuth Ende der Neunzigerjahre an der Charité Medizin studierte. Heute lässt sich mit neuen Tomografen auch in die Köpfe Lebender schauen. Gentests liefern Diagnosen. Auch Antworten?

Mehr als hundert Jahre ist es her, dass der deutsche Arzt Alois Alzheimer erstmals über diese "eigenartige Erkrankung der Hirnrinde" sprach, die häufigste Ursache für Demenz, mit gnadenlosem Verlauf, an deren Ende das Selbst der Erkrankten im Nichts verschwindet. Aber bis heute ist die Medizin kaum einen Schritt weitergekommen. Neurodegenerative Krankheiten sind Brachland, das die Forscher verzweifeln lässt. 99,6 Prozent aller in einer Studie untersuchten Behandlungsversuche zwischen 2002 und 2012 schlugen fehl. Über hundert experimentelle Therapieansätze scheiterten in den vergangenen 20 Jahren. Was für eine niederschmetternde Statistik.

Derzeit sind gut 30 Millionen Menschen weltweit an Alzheimer erkrankt, bis 2050 könnte die Zahl auf 100 Millionen steigen - und es gibt keine einzige wirksame Therapie? So viel ist klar: Wer als Erster ein wirksames Medikament auf den Markt bringt, wird Milliarden Dollar verdienen. Trotzdem gaben selbst die großen Pharmakonzerne zwischenzeitlich auf. Zu komplex schien bislang das menschliche Gehirn. Und zu speziell: Tiere erkranken nicht an Alzheimer-Demenz. Es fehlt an Modellen und Testobjekten.

Und nun? "Was zuletzt scheiterte, wurde entwickelt mit dem Wissen der Neunzigerjahre", sagt Schuth und meint damit: Es könnte auch genauso gut aus den Fünfzigerjahren stammen, im Vergleich zum Wissen von heute liegen dazwischen Welten. Vor allem dank der Genetik und ihrer rasenden Entwicklung: Ein menschliches Genom zu sequenzieren, also das gesamte Erbgut zu analysieren, kostete vor zehn Jahren noch viele Millionen Dollar. Heute sind es wenige Hundert.

Zehntausende Patienten können nun für Studien genetisch analysiert werden, inzwischen wurden rund 30 Genmutationen entdeckt, die die Wahrscheinlichkeit, an Alzheimer zu erkranken, erhöhen, 35 für Parkinson und 34 für ALS. Die entsprechenden Zahlen lagen Ende der Neunzigerjahre bei 3, 0 und 1.

Die Genetik liefert nicht automatisch Therapien, aber sie verschafft Einblick in die Biologie der Krankheit, und dadurch lassen sich Angriffspunkte entwickeln. Einen ähnlichen Weg ging bereits die Krebsforschung im vergangenen Jahrzehnt, und Denali will ihn nun für neurodegenerative Krankheiten wiederholen. Es ist kein Zufall, dass viele der führenden Köpfe des Start-ups zuvor bei Genentech gearbeitet haben, einem führenden Hersteller von Krebsmedikamenten.

Der zweite große Aspekt ist das Imaging, die diagnostische Bildgebung: Technologie lässt teils live in den Kopf schauen. Ein großer Schritt, denn wie schwer ist es, etwas zu erforschen, das man nicht sehen kann. "Selbst im Studium konnte ich von so etwas nur träumen", sagt Stacy Henry, dabei ist ihr Studium kaum fünf Jahre her, nun steht sie vor "Big Bird", wie sie es bei Denali nennen, einer Art Supermikroskop, und streichelt die Maschine. "Big Bird" analysiert 1000 Zellproben gleichzeitig, schmeißt Bilder aus, als wären es Aufnahmen ferner Galaxien vom "Hubble"-Weltraumteleskop: Bizarre Strukturen leuchten lila und grün. "Ein Traum" für Henry, sie leitet die zellbiologische Parkinson-Forschung bei Denali. Die Maschine leistet in zehn Minuten, was vor wenigen Jahren noch eine Woche gedauert hat.

All diese neuen Fähigkeiten, in Gehirne zu schauen, Genome rasend schnell zu analysieren, unfassbare Mengen von Daten zu sortieren, eint eine gemeinsame Basis: der Fortschritt in der Computertechnologie, die digitale Revolution. Die Rechenleistung wächst und wächst, und die Software wird immer klüger, lernt dazu. Es ist eine exponentielle Entwicklung, ein Ende nicht abzusehen.

Die Hoffnungen sind groß, dass künstliche Intelligenz eine weitere Beschleunigung bringt. Maschinen lesen bereits Millionen Röntgenaufnahmen in Minuten, synthetisieren chemische Kombinationen, werten Krebsmutationen aus. Allerdings finden Maschinen nicht von selbst neue Therapien, sie machen es den Forschern nur einfacher. Denali beschäftigt deswegen Fachleute wie Thomas Sandmann, einen "Computational Biologist": gleichzeitig Biochemiker und IT-Spezialist. Sandmann arbeitete zuvor bei Google in der Medizinforschung. Google forscht in der Medizin? Mit Hochdruck sogar, genauso wie Microsoft, Facebook und IBM. Es geht in beide Richtungen: Die Mediziner brauchen Informatiker, und die Informatiker stellen Mediziner ein.

Gerade wühlt sich Sandmann durch Gehirnzellenexperimente von israelischen Wissenschaftlern, sie haben ihre Forschungen veröffentlicht, und Sandmann schickt nun seine Algorithmen durch die Datensätze, um nach tieferen Mustern zu suchen. Es ist eine mühselige Suche, denn die meisten Experimente produzieren zu viele Daten, und wonach soll man eigentlich suchen? "Nach Korrelationen, die größer sind als der Zufall", sagt Sandmann, es ist die Antwort eines Statistikfachmanns, aber genau so haben sich in den vergangenen Jahren einige grundlegende Erkenntnisse gewinnen lassen.

Zum Beispiel, dass die "kognitive Reserve" den Verlauf von Alzheimer beeinflusst: Wer sein Gehirn mehr trainiert, verkraftet es besser, wenn die Gehirnzellen beginnen abzusterben. Tendenziell gilt: Je besser ausgebildet Menschen sind, desto stärker sind sie vor dem Fortschreiten der Krankheit geschützt.

Genauso wichtig scheint viel Bewegung zu sein, denn sie wirft den Abbau nicht mehr funktionierender Zellbestandteile an, die sogenannte Autophagie. Dieser Prozess findet im Zellinnern unter Zuhilfenahme spezieller Organellen, der Lysosomen, statt. Denali verwendet viel Zeit darauf, Lysosome zu erforschen, denn wenn sie nicht richtig funktionieren, stottern die Gehirnprozesse. Das zeigt eine der entdeckten Genmutationen des LRRK2-Gens, sie mindert den "intrazellularen Transport", und das kann am Ende vermehrt zu einer erblichen Form von Parkinson führen. Wenn man die LRRK2-Aktivität hemmen könnte, ließe sich vielleicht dieser Auslöser ausschalten.

Schuth kann lange über die Eigenarten des menschlichen Gehirns reden, dass es nur durchschnittlich 1400 Gramm wiegt, aber 20 Prozent der Nährstoffe im Blut benötigt ("Verrückt!"); dass die winzigen Blutgefäße im Gehirn 600 Kilometer lang sind, um die Neuronen zu versorgen ("Faszinierend!"). Und was für Chancen sich nun bieten ("Fantastisch!"). Das klingt, als hätte der kalifornische Optimismus abgefärbt auf den gebürtigen Frankfurter nach 15 Jahren San Francisco. Aber das Silicon Valley hat schon immer Menschen angezogen, die schneller vorwärtswollen.

Hat er seine Firma deswegen in Kalifornien gegründet statt in Deutschland, wollte er ausbrechen aus dem Land der Zweifler? Nein, eine Flucht sei es nicht gewesen, sagt Schuth, aber der "Silicon-Valley-Faktor" spielte eine große Rolle, diese besondere Weltsicht hier: "Fortschritt ist immer gut, morgen ist immer besser als heute." Die Entscheidungsfreudigkeit, einfach loszulegen, auch wenn das Risiko enorm sei.

Das klingt eher nach kulturellen Differenzen, aber was macht das für Unterschiede: In Deutschland kratzen Biotechgründer ihr Geld oft mühsam zusammen. Ein, zwei Millionen Euro. Und hier gibt es 100 Millionen Dollar oder 200, weil die Geldgeber sagen: "Let's just do it."

Doch es gibt auch Zweifler, vor allem in Europa, sie warnen vor zu viel Optimismus, so würden nur falsche Hoffnungen gemacht. Und am Ende werde vielleicht auch geschludert, sei es aus Geldgier oder Übermut, in jedem Fall gefährlich, wenn es um Medizin und Biologie geht.

Andererseits: Kann es wirklichen Fortschritt nicht nur mit solchem Tatendrang geben, wenn die Zweifel beiseitegeräumt werden, um einfach loszustürmen?

Solche Fragen werden sich häufiger stellen, wenn sich nun immer neue technologische Wege öffnen zu neuen Therapien, wenn immer neue Start-ups nach der Zukunft der Medizin suchen und die Investoren Milliarden verteilen. Denn viele dieser Wege werden nicht ohne Zweifel zu beschreiten sein.

Die CRISPR-Cas-Methode etwa, die Genschere, mit der sich einfach und billig und schnell Erbgut in Pflanzen, Tieren, Menschen verändern lässt, verspricht so vieles: weniger Hunger auf der Welt durch einträglichere Landwirtschaft, das Ende vieler Erbkrankheiten. Und macht so viele Sorgen: Nie waren grundlegende Eingriffe in die Biologie so leicht, die Gefahr von Missbrauch so groß.

Die Technik ist kaum fünf Jahre alt und doch schon ein unverzichtbares Instrument: etwa um im Labor einfach und schnell Zellen nachzubauen, die Alzheimer-Genmutationen haben. Endlich eine Grundlage für mehr Experimente.

Oder um an der Blut-Gehirn-Schranke zu forschen: Was über das Blut ins Gehirn soll, muss diese hochkomplexe Barriere überwinden. Ein lebenswichtiger Schutzmechanismus, der es aber auch Medikamenten extrem schwer macht und viele Demenztherapien scheitern ließ. Die Denali-Forscher haben sich auf die Schranke spezialisiert, hier versuchen sie zu entwickeln, was sich "proprietary technology" nennt und meist über den Erfolg von Start-ups entscheidet: spezielle Technologie, die kein anderer beherrscht.

Alexander Schuth, co-founder and chief operating officer of Denali Therapeutics, stands for a portrait at the companys headquarters in South San Francisco, Calif. on Thursday, July 6, 2017.
Stephen Lam / DER SPIEGEL

Alexander Schuth, co-founder and chief operating officer of Denali Therapeutics, stands for a portrait at the companys headquarters in South San Francisco, Calif. on Thursday, July 6, 2017.

Mit der Genschere haben die Denali-Wissenschaftler "eine Maus gebaut" mit einer dem Menschen ähnlichen Blut-Gehirn-Schranke. Damit sich testen lässt, wie für Menschen gemachte Moleküle an die Quelle der Krankheit transportiert werden können. Die genetischen Veränderungen wurden weitervererbt, nun gibt es Tausende Mäuse, eine ganze Population. Das Tiermodell, wonach sich die Mediziner lange gesehnt haben, im Labor geschaffen, ganz einfach. Wahnsinn! Wahnsinn?

Die Nächte sind kurz für Schuth, drei, vier Stunden Schlaf, Arbeit sieben Tage die Woche, das Rad dreht sich zu schnell, um eine Pause zu machen. Seine Frau, Gynäkologin, forscht an Krebs bei Genentech, am Küchentisch dann solche Gespräche: "Krebsforschung ist leicht heute, Alzheimer wirklich schwer." Eine Frotzelei, doch der Protest bleibt aus, zu viel Wahrheit steckt darin: Die Onkologie ist so viel weiter. Und das Vorbild, von dem es für die Demenzforscher zu lernen gilt.

Vielleicht die zentrale Erkenntnis: Die Krankheit hat selbst in einer klinischen Ausprägung viele Ursachen, Brustkrebs ist nicht gleich Brustkrebs. Die Erkenntnisse aus der Genetik zeigen, dass offenbar bei jedem Patienten eine individuelle Konstellation von genetischen und umweltbedingten Ursachen vorliegt. Und deswegen hilft es wenig, immer nur mit einem groben Instrument ranzugehen, dem Chemotherapie-Hammer für alles. Stattdessen setzen Pharmaforscher und Mediziner zunehmend auf maßgeschneiderte und ursachenbezogene Therapien. Von so einer personalisierten Medizin träumen Ärzte schon lange, zumindest in der Krebstherapie könnte sie allmählich Realität werden (SPIEGEL 28/2017).

Denali arbeitet deswegen nicht an dem einen Alzheimer- oder Parkinson-Medikament, das die Krankheiten besiegen soll, "denn das kann es nicht geben", sagt Schuth. Stattdessen verfolgen die Pharmaforscher zehn Ansätze in vier Feldern gleichzeitig: verschiedene Gene, verschiedene Therapien. Und zugleich ein besser verteiltes Risiko. Biotechunternehmen, die an völlig neuen Ansätzen arbeiten, scheitern meistens.

Auch für Denali ist der Weg noch lang und teuer, rund 400 Millionen Dollar haben die Gründer bislang eingesammelt. Was für eine Summe, aber sie wird doch nicht annähernd reichen: Eine Milliarde Dollar, zehn Jahre Entwicklungszeit lautet eine häufig genannte Faustformel in der Medikamentenentwicklung.

Denali will schneller werden und effizienter, vielleicht in acht Jahren zum Ziel kommen, dank der neuen Technologien und weil sie die gesamte Entwicklung selbst machen, im Dauerlauf: In den Laboren vollgestopft mit Lasern, Zentrifugen, Spektroskopen, basteln Mediziner rund um die Uhr an Zellen, Biologen "pipettieren, dass die Finger bluten", Chemiker synthetisieren stets neue Moleküle, 8 in San Francisco, 40 in China.

Trotzdem sind dem Tempo klare Limits gesetzt, Medikamentenzulassung ist ein hoch reguliertes Feld.

An den vorgeschriebenen Schritten ändert sich trotz all der neuen Technologie nichts, und jeder einzelne verschlingt mindestens ein Jahr: Angriffsziele müssen identifiziert und nachgewiesen, vorklinische Sicherheitsstudien durchgeführt werden. Dann die drei Phasen klinischer Tests am Patienten: Verträglichkeit, therapeutische Wirksamkeit, Vergleich mit der Standardtherapie.

Die wenigsten schaffen es in die dritte Phase, noch weniger bis zur Zulassung. Biotechnologie ist ein frustrierendes Geschäft in den allermeisten Fällen, oft bleibt am Ende: nichts. Keine Therapie, kein Geld.

Warum also eine Firma gründen, die das scheinbar Aussichtslose will? Eine Wette mit minimalen Chancen, aber dafür riesigem Jackpot? Demenz kostet die Gesundheitssysteme Milliarden an Pflegekosten, wer den ersten Treffer landet, wird große Geldströme in die eigene Richtung umlenken.

"An Geld allein denkt hier keiner", sagt Schuth. Es lasse sich im Silicon Valley in anderen Disziplinen leichter reich werden als mit Medizinforschung. Es solle vor allem darum gehen, "den Berg als Erster zu bezwingen", so symbolisiert es schon der Unternehmensname: Denali, der höchste Berg in Nordamerika.

Die Rechenleistung wächst und wächst, und die Software wird immer klüger, lernt dazu.



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LJA 26.07.2017
1. Angesichts der
,im Artikel leider sehr gut beschriebenen, absoluten Erfolglosigkeit der traditionellen Demenzforschung, ist den start-ups nur dringend Erfolg zu wünschen. Allerdings wage ich auch hier, Bedenken anzumelden. (Hey, ich komme aus Deutschland ;) ) Der einzig Erfolg versprechende Ansatz ist m.E. nach wie vor, einen Marker zu finden, der in Körperflüssigkeiten bereits in einer sehr frühen Phase die Existenz der Krankheit anzeigt. Genetische Dispositionen können sicher ein wichtiger Hinweis sein, bieten aber keine wirkliche Sicherheit. Beim Auftreten deutlicher Symptome hingegen, ist es bereits zu spät für den Patienten, denn dann sind die Schäden im Gehirn bereits angerichtet. Gleiches gilt auch für eine tomographische Untersuchung, bei der man letztlich nur die fortschreitenden Verwüstungen des Nervensystems beobachten kann. Nur ein Therapiebeginn in einem sehr frühen Stadium, also bevor das große Vergessen einsetzt, kann letztlich als durchgreifender Erfolg betrachtet werden.
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