18.11.2017

Revolutionäre Zellen

Immuntherapien gegen Krebs wecken große Hoffnungen. Ob die neuen Ansätze die Krebsbehandlung grundlegend verändern werden, ist noch offen. Immerhin: Es gibt erste Erfolge bei einzelnen Tumorarten.
An der Tür von Hinrich Abkens Büro hängen Dutzende Fotos, die ihn und seine Mitarbeiter beim Feiern zeigen. Abken ist Leiter des Labors für Tumorgenetik und Immunologie am Zentrum für Molekulare Medizin Köln. Seit fast einem Vierteljahrhundert forscht er an der sogenannten CAR-T-Zell-Therapie, einer Immuntherapie gegen Krebs. Mithilfe eines genetischen Präzisionsbaukastens verwandelt er menschliche T-Lymphozyten in wahre Killermaschinen, die Krebszellen ganz gezielt angreifen. "Es ist toll", sagt Abken, "dass ich jetzt erleben kann, wie meine Arbeit anfängt, Patienten zu helfen."
Tatsächlich ist in den USA Ende August die erste CAR-T-Zell-Therapie zugelassen worden. Mit ihr kann eine seltene Leukämieform selbst dann noch in rund 80 Prozent der Fälle erfolgreich behandelt werden, wenn alle anderen Therapien schon versagt haben. Eine zweite CAR-T-Zell-Therapie, gegen eine bestimmte Form von Lymphdrüsenkrebs, wurde Mitte Oktober von der US-Zulassungsbehörde FDA genehmigt. Und auch mit anderen neuen Immuntherapien schaffen es Mediziner inzwischen, die körpereigene Abwehr im Kampf gegen Tumorzellen zu unterstützen (siehe Grafik auf Seite 9).
Sogenannte Checkpoint-Inhibitoren etwa lösen an den Abwehrzellen eine Art molekulare Bremse, die der Tumor dort angezogen hat. Von den biochemischen Fesseln befreit, sollen die Killerzellen dann von sich aus die Tumorzellen angreifen und zerstören. Und eine sogenannte therapeutische Tumorimpfung soll dem körpereigenen Immunsystem auf die Sprünge helfen, indem sie es mit Tumor-Antigenen geradezu überflutet (siehe Kasten "Spritze statt Skalpell", Seite 11). Immuntherapien sind derzeit dabei – neben OP, Chemotherapie, Bestrahlung und sogenannten zielgerichteten Therapien –, zu einer weiteren Säule in der Krebsbehandlung zu werden. Seit sie 2013 vom Wissenschaftsmagazin "Science" zur "Entdeckung des Jahres" gekürt wurden, ist ein wahrer Hype um sie entbrannt.
"Es ist eine sehr aufregende Zeit", sagt Marcela Maus von der Harvard Medical School, eine der führenden Forscherinnen auf dem Gebiet. "Es tut sich gerade eine ganz neue Welt auf, wie wir Krebs behandeln." Doch zugleich warnen Wissenschaftler vor Euphorie. Denn die Immuntherapien sind ein zweischneidiges Schwert. Wird die körpereigene Abwehr durch die Behandlung zu stark aktiviert, kann es zu schweren, mitunter lebensbedrohlichen Nebenwirkungen kommen. Während die therapeutische Tumorimpfung, die bislang lediglich in experimentellen Studien verabreicht wird, wahrscheinlich noch vergleichsweise gut vertragen wird, haben die Checkpoint-Inhibitoren schon mehr Nebenwirkungen: Fieber, Magen-Darm-Blutungen und Leberentzündung zum Beispiel.
Besonders starke unerwünschte Wirkungen hat die CAR-T-Zell-Therapie. Hohes Fieber, Atembeschwerden und Kreislaufprobleme zeigen dabei zwar an, dass das Immunsystem seine Arbeit aufgenommen hat – doch sie können lebensbedrohlich sein und machen nicht selten eine Behandlung auf der Intensivstation notwendig. Die Ursache ist ein sogenannter Zytokinsturm: die massenhafte Ausschüttung von Immunbotenstoffen. Bei einer Studie mit CAR-T-Zellen traten zudem aus noch ungeklärter Ursache Hirnschwellungen auf, mehrere Patienten starben.
Außerdem schaffen es die CAR-T-Zellen nicht immer, klar zwischen Tumorzellen und gesunden Körperzellen zu unterscheiden. Eine 39-jährige Studienteilnehmerin etwa starb wahrscheinlich, weil die ihr verabreichten CAR-T-Zellen auch gesundes Lungengewebe angegriffen hatten. Vieles spricht deshalb dafür, dass CAR-T-Zellen bis auf Weiteres vor allem dann zum Einsatz kommen, wenn alle anderen therapeutischen Möglichkeiten ausgeschöpft sind.
Zudem vermögen die Immuntherapien zumindest bislang nur wenigen Krebspatienten mit Erfolg zu helfen. Eine Behandlung mit Checkpoint-Inhibitoren etwa schlägt derzeit, je nach Studie, nur etwa bei jedem dritten bis sechsten Patienten an – und das auch nur bei einigen wenigen Tumorarten, etwa schwarzem Hautkrebs oder nichtkleinzelligem Lungenkrebs.
Auch die CAR-T-Zell-Therapie wirkt bislang am besten bei bestimmten Leukämieformen, dem Multiplen Myelom und bestimmten Lymphomen. Bei vielen der häufigsten Krebsarten hingegen – darunter Prostata-, Darm- oder Brustkrebs – wirken die Immuntherapien bislang nur in Ausnahmefällen. Auch die vier Betroffenen, die ihre Krankengeschichte für SPIEGEL WISSEN EXTRA erzählt haben, wurden alle mit traditionellen Therapien behandelt – wie die große Mehrheit aller Krebspatienten. Die Nebenwirkungen, an denen sie teils bis heute leiden, zeigen aber auch, wie erstrebenswert andere Therapieformen sind.
Den Grund für die begrenzte Wirksamkeit von Immuntherapien kann Hinrich Abken am besten in seinem Labor erklären. An den Türen warnen Schilder "Unbefugten Zutritt verboten!". Die Laborräume dahinter sind vollgestopft mit sterilen Werkbänken, Inkubatoren, Zentrifugen und Mikroskopen.
Abken nimmt eine flache Flasche mit rotem Schraubverschluss aus einem Inkubator. Darin schwappt eine rötliche Flüssigkeit. Vorsichtig legt Abken die Flasche unter ein Mikroskop. Auf dem Monitor leuchten helle, unregelmäßige Flecken auf. Abken deutet darauf: "Das sind Tumorzellen", erklärt er. Solche einzelnen Krebszellen mit einer Immuntherapie zu eliminieren, dieses Problem sei von der Forschung inzwischen weitgehend gelöst. Man könne sogar mit bloßem Auge erkennen, wie die T-Zellen Löcher in den "Rasen" aus Tumorzellen in der Flasche frästen. Aber zu sagen: "Oh, ich habe eine Krebszelle zerstört, ich kann jetzt einen Tumor heilen!", das sei ein Trugschluss. "In einen echten Tumor geht freiwillig keine T-Zelle des Immunsystems rein und tut schon gar nicht ihren Job."
Tumoren nämlich sind hochkomplexe Gebilde, die sich mit einer zähen Fibroblastenschicht umgeben, die kaum eine Killerzelle des Immunsystems durchlässt. Zudem tarnen sie sich so erfolgreich, dass sie für das Immunsystem so gut wie unsichtbar werden, und schaffen es dabei auch noch, die Immunabwehr dauerhaft in eine Art Dämmerschlaf zu versetzen. Forscher arbeiten deshalb unter anderem an einer neuen Generation von CAR-T-Zellen, die in der Lage sein sollen, auch solide Tumoren anzugreifen. Etwa indem sie Stoppsignale des Tumors unterbinden.
Mit blauen Gummihandschuhen nimmt eine Mitarbeiterin Abkens dafür ein großes Reagenzglas aus einer Zentrifuge. Es enthält eine Blutprobe, die durch das Zentrifugieren in ihre Bestandteile aufgeteilt wurde: unten die Erythrozyten, oben das Serum und dazwischen ein schmaler weißer Ring. Abken deutet darauf: "Darin sind die T-Zellen." Mit einer Pipette saugt die Mitarbeiterin die weiße Zellschicht ab. Dies ist der Rohstoff für die CAR-T-Zellen.
Im nächsten Schritt geht es darum zu überlegen, welche Informationen die Wissenschaftler in die Zellen einschleusen wollen, damit sie die Krebszellen möglichst effektiv zerstören können. Zum einen geht es darum, den T-Zellen zu helfen, die Tumorzellen erfolgreich als solche zu erkennen. Doch Abken experimentiert längst auch mit weiteren zusätzlichen Informationen, auch solchen, die dabei helfen sollen, solide Tumoren erfolgreich zu behandeln.
Mehr als 300 verschiedene CAR-T-Zellen hat er im Laufe der Jahre konstruiert. Haben er und sein Team sich entschieden, welche Informationen sie den neuen CAR-T-Zellen mitgeben wollen, setzen sie den jeweils passenden DNA-Code wie mit einem genetischen Lego-Baukasten Stück für Stück zusammen und schleusen ihn mithilfe von Viren in die T-Zellen ein. Die Zellen lesen den Code ab und bauen daraus die passenden Oberflächenstrukturen, die beim Erkennen der Krebszellen helfen sollen.
Noch eine weitere Strategie verfolgen Forscher, um die Immuntherapien auf die breite Masse der Tumoren auszudehnen: Sie versuchen, verschiedene Wirkstoffe miteinander zu kombinieren. Die Zahl der Kombinationsstudien wächst gerade rasant. "Wenn wir die Zahl der Patienten erhöhen wollen, die auf Immuntherapien ansprechen, müssen wir kombinieren", sagt John Haanen, Wissenschaftler am Nederlands Kanker Instituut in Amsterdam und Professor für translationale Krebsimmuntherapie. Auch eine Kombination der Immunwirkstoffe mit konventionellen Methoden wie Bestrahlung oder Chemotherapie wird von Ärzten erwogen. "Bei einer Chemotherapie setzen die sterbenden Krebszellen Angriffsziele für die Immunzellen frei", erklärt Elisa Giovannetti, die an den Universitäten Amsterdam und Pisa zu Krebsimmuntherapien forscht. Das macht die Bekämpfung durch das Immunsystem leichter.
Welche der vielen möglichen Kombinationen am Ende funktionieren werden, weiß noch niemand. Einige Krebsforscher kritisieren, dass die Auswahl der eingesetzten Wirkstoffe zu unsystematisch erfolge. "Vieles läuft nach dem Prinzip Versuch und Irrtum", sagt John Haanen. Zudem werden die Nebenwirkungen noch unberechenbarer. "Bei Kombinationen", sagt Martina Schüssler-Lenz, stellvertretende Leiterin des Fachgebiets Arzneimittel für neuartige Therapien beim Paul-Ehrlich-Institut, "kann es unangenehme Überraschungen geben."
Auch die ohnehin schon sehr hohen Kosten für Immuntherapien werden durch Kombinationen eher noch weiter steigen. So soll die in den USA gerade zugelassene CAR-T-Zell-Therapie gegen Leukämie rund 450000 Dollar kosten. Menschen in etwas ärmeren Ländern werden so von vornherein von der Therapie ausgeschlossen. "Da muss sich dringend etwas ändern", sagt John Haanen aus Amsterdam.
Es ist durchaus denkbar, dass in zehn Jahren auch für solide Tumoren wirksame Immuntherapien zur Verfügung stehen werden. Aber sicher ist das nicht. Skeptisch äußert sich Wolf-Dieter Ludwig, Krebsmediziner und Vorsitzender der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft: "Immuntherapien sind zwar einer der wenigen überzeugenden Schritte nach vorn. Aber ich kann mir gut vorstellen, dass viele Tumoren einfach kein geeignetes Zielobjekt für eine Immuntherapie darstellen. Schließlich hilft ja auch eine Chemotherapie nicht bei jeder Krebsart."

SPIEGEL WISSEN 99/2017
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