Alzheimer-Forschung: Der neuronale Untergang

Von Christian Schwägerl

Weltweit werden Milliarden Euro in die Erforschung der Volkskrankheit Alzheimer investiert. Es gibt viele kleine Erfolge, aber noch mehr ungelöste Rätsel.

Demenzerkrankungen: "Wie der Schrecken seinen Lauf nimmt" Fotos
Corbis

Bei Christian Haass im Keller sieht es aus wie in einer Zoohandlung. Dutzende Aquarien reihen sich aneinander, es plätschert und blubbert. Zebrafische schwirren in großer Zahl durch die Becken. "Die habe ich mit dem Geld aus einem Forschungspreis finanziert", sagt der Münchner Wissenschaftler stolz.

Doch Aquarienfreunde hätten an den Tieren aus Haass' Institut keine große Freude; es sind schwimmende Alzheimer-Modelle. Das Erbgut der Fische hat der 49 Jahre alte Biochemiker gezielt umprogrammiert. Was in ihrem Organismus geschieht, simuliert nun im Schnelldurchlauf den jahrelangen Verfallsprozess im Gehirn von Demenzkranken: Nervenzellen sterben wie auf ein unsichtbares Kommando hin massenhaft ab. Leuchtstoffe, die Haass in die Zellen geschleust hat, machen den neuronalen Untergang sichtbar.

Wenn Haass seinen Laptop im Arbeitszimmer des Adolf-Butenandt-Instituts der Universität München aufklappt, zeigt er einen Tierfilm der besonderen Art. Die Larven von Zebrafischen sind durchsichtig, deshalb kann man sehen, wie die verästelten Nervenbahnen zuerst grün schimmern, wenn noch alles in Ordnung ist. Dann leuchtet plötzlich ein orangefarbener Klecks auf, der sich ausbreitet und in tiefes Gelb umschlägt. Die Zelle stirbt und platzt.

Seit fast 20 Jahren erkundet der Wissenschaftler, was im Gehirn von Menschen passiert, die von der Alzheimer-Krankheit betroffen sind. Er zählt zu den meistzitierten Forschern auf die-sem Gebiet. "Bei unseren Zebrafischen schauen wir live zu, wie der Schrecken seinen Lauf nimmt."

Dem Forscher ist es gelungen, in seinen Fischlarven die Bildung sogenannter Tangles gentechnisch zu forcieren. Diese Bündel aus Tau-Protein gehören, nach allem, was bekannt ist, zu den wichtigsten und gefährlichsten Akteuren. Sie entstehen im Inneren von Nervenzellen, wenn sich aus den Transportbahnen der Zelle, den Mikrotubuli, wichtige Bestandteile lösen, die Tau-Eiweiße.

Zellkraftwerke bleiben wie im Stau hängen

"Wenn das passiert, kommt der Verkehr auf den Transportbahnen ins Stocken", erläutert Haass. Das ist die orangefarbene Phase in seinem Film. Von einem funktionierenden Transport hängt das Überleben der Zellen ab. Auch die Kleinstkraftwerke, die jede Zelle zum Leben braucht, werden auf diesen Bahnen aus dem Zellzentrum in die vielen Nervenfortsätze gebracht. Dort liefern sie die Energie für die Kommunikation mit den Nachbarzellen. "Wir können an unseren Fischen messen, wie dieser Transport immer langsamer wird und schließlich ganz zusammenbricht, sobald sich das Tau-Protein von den Transportbahnen ablöst."

Die Zellkraftwerke bleiben dann auf den Bahnen wie im Stau hängen. Wenig später geht dem Informationsaustausch die Energie aus, so als würde man bei Internetservern den Stecker aus der Dose ziehen. Ohne Energie gibt es keine Kommunikation zwischen Nervenzellen. Und ohne Kommunikation gehen Gehirnfunktionen verloren. Schließlich verkümmern die Zellen und lösen sich auf. Am Ende ist aus einer quirligen eine apathische Larve geworden.

Von Molekül zu Molekül arbeiten sich Alzheimer-Forschungslabore wie das von Christian Haass vor, um den Gehirnverfall zu ergründen. Was verursacht ihn? Wo beginnt er? Wie breitet er sich aus? Ohne dieses Wissen ist es extrem schwer, Medikamente zu finden, die an den Ursachen ansetzen oder sogar vorbeugend wirken. Bisher gibt es sie trotz Jahrzehnten intensiver Forschung nur im Erprobungsstadium.

Fortschritte werfen neue Fragen auf

"Es hat gewaltige Fortschritte gegeben", lobt Haass den Erkenntnisgewinn der vergangenen Jahre; doch jede vermeintliche Antwort produzierte bisher mindestens zwei neue Fragen, jede Erklärung führte zu einer weiteren Stufe von Komplexität, jeder Therapieansatz wies gefährliche Nebenwirkungen auf oder funktionierte nicht.

So ist zum Beispiel noch immer unklar, warum eigentlich sich die Tau-Proteine von den Transportbahnen lösen. Ebenso offen ist, was das Zellinnere mit den sogenannten Plaques verbindet. Das sind die krankhaften Verklumpungen von Eiweißstücken außerhalb der Zellen, die das Hirngewebe eines Alzheimer-Kranken zerlöchert erscheinen lassen, ganz so, als würden sie sich ins Nervensystem hineinfressen. Und welche Kombinationen von Genen, Lebenswandel und Umwelteinflüssen müssen zusammenkommen, dass die Krankheit entsteht?

Es gibt sehr viele solcher offenen Fragen. Rund 25.000 Alzheimer-Forscher arbeiten sich gegenwärtig weltweit daran ab. Heute schon ist klar, dass die Forschung noch viele Milliarden Euro verschlingen wird, bevor vielleicht eines Tages fest steht, was die Krankheit auslöst. Verglichen mit dem, was über Herz-Kreislauf-Erkrankungen oder Krebs bekannt ist, steht die Alzheimer-Forschung noch ziemlich am Anfang.

Dabei beschrieb Alois Alzheimer, der Entdecker des Leidens, die Gehirne von Demenzkranken schon vor über 100 Jahren recht gut. Es geschah gar nicht weit weg vom Adolf-Butenandt-Institut: Aus seinem Chefzimmer im achten Stock schaut Christian Haass auf das Panorama der bayerischen Alpen, davor das Häusermeer der Ludwigsvorstadt und der Isarvorstadt.

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Forum - Diskussion über diesen Artikel
insgesamt 10 Beiträge
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1. Forschung nur gewinnorientiert?
rx1 24.02.2010
Ist der Zweck der Milliarden für die Forschung nur, für Milliarden neue Medikamente zu entwickeln, die dann wiederum für Milliarden an die Krankenkassen verkauft werden können? Ich frage mich das, weil anscheinend der Ansatz von Pat McGeer von der Universität von Vancouver nicht weiter untersucht wird. Der fand nämlich heraus, dass Rheumapatienten sechsmal weniger Alzheimer entwickeln wie gesunde Patienten. Die Ursache hierfür sind wahrscheinlich die entzündungshemmenden Medikamente, die Rheumatiker einnehmen. Weitere Studien dazu scheiterten am Geldmangel. Warum? Weil durch eine Behandlung mit herkömmlichem Ibuprofen und Diclofenac die Pharmaindustrie keine teuren Medikamente zusätzlich verkaufen kann. Aber Alzheimer soll sich zum Milliardengeschäft entwickeln. So werden teure Medikamente gegen Plaque entwickelt, obwohl eben Plaque allein kaum einen Anteil an Alzheimer hat. Dies hat u.a. eine Studie an Nonnen gezeigt. Die Nonnen wurden ständig auf Alzheimer getestet und nach dem Tod wurden die Gehirne untersucht. Dabei wiesen Gehirne von einzelnen Nonnen zwar eine sehr starke Plaquebildung auf, aber bei diesen Nonnen waren vor dem Tod in den Tests keinerlei Zeichen von Alzheimer festgestellt worden. Deshalb würde mich schon interessieren, ob wenigstens mit ein paar Millionen der Ansatz von Pat McGeer weiter untersucht wird oder ob auch die untersuchenden Institute nur auf die Patente von neuen (und teuren) Medikamenten schielen.
2. Pat McGeer
Phontos 24.02.2010
Meines Wissens läuft dazu bereits eine größere Studie. Allerdings ist klar, dass diese einige Jahre benötigen wird. Bin allerdings auch auf deren Ausgang gespannt.
3. Forschung kostet eben viel Geld.
Michael KaiRo 24.02.2010
Zitat von rx1Ist der Zweck der Milliarden für die Forschung nur, für Milliarden neue Medikamente zu entwickeln, die dann wiederum für Milliarden an die Krankenkassen verkauft werden können? Ich frage mich das, weil anscheinend der Ansatz von Pat McGeer von der Universität von Vancouver nicht weiter untersucht wird. Der fand nämlich heraus, dass Rheumapatienten sechsmal weniger Alzheimer entwickeln wie gesunde Patienten. Die Ursache hierfür sind wahrscheinlich die entzündungshemmenden Medikamente, die Rheumatiker einnehmen. Weitere Studien dazu scheiterten am Geldmangel. Warum? Weil durch eine Behandlung mit herkömmlichem Ibuprofen und Diclofenac die Pharmaindustrie keine teuren Medikamente zusätzlich verkaufen kann. ...
Das ist doch ein geniales Geschäft: Der Staat gibt Milliarden Euro an Grundlagenforschung aus, erspart den "forschenden Pharmaunternehmen" diese Forschung und dann, wenn diese Grundlagen soweit klar sind, wird von denen mal "kurz" ein Medikament entwickelt, und für teures Geld über die Krankenkassen an die Patienten verkauft. Begründung für die teuren Medikamente sind dann: "Forschung kostet viel Geld." Einen schönen Gruß von den "forschenden Pharmaunternehmen".
4. Alzheimer: Interessante Infos
Michael KaiRo 24.02.2010
Wer mehr wissen will: Es gibt ne nette Dissertation: http://www.diss.fu-berlin.de/diss/servlets/MCRFileNodeServlet/FUDISS_derivate_000000005639/Diss_Susi_Keck.pdf?hosts= Und noch folgendes: Phosphate bzw. Phosphatreste spielen bekanntlich eine wichtige Rolle in der Biochemie lebender Organismen. Beispielsweise sind sie am Aufbau biologisch wichtiger Moleküle wie der Desoxyribonukleinsäure (DNS / DNA) beteiligt. Die Phosphorylierung und die Dephosphorylierung von Proteinen wiederum stellt ein wichtiges Regulationsprinzip sowohl in prokaryontischen als auch in eukaryontischen Zellen dar. Durch diese posttranslationale Modifikation der Proteine wird es den Zellen ermöglicht, auf eine Vielzahl sich verändernder Umweltbedingungen, wie z.B. Stressboten, UV-Strahlungen, Nährstoffmangel, Wachstumsfaktoren oder anderen Substanzen zu reagieren und sich somit anzupassen. PP2B, auch Calcineurin (CaN) genannt, wurde erstmals 1979 als Calmodulin-bindendes Protein aus bovinem Hirn isoliert. Dabei wurde festgestellt, dass neben Calmodulin auch Calcineurin mit hoher Affinität Ca2+ binden kann. Nach Untersuchungen der japanischen Forscher Masaaki Tokuda und Osamu Hatase vom Department of Physiology, Kagawa Medical University, Japan, scheint CaN auch eine große Rolle bei der neuronalen Entwicklung zu spielen. Die axonale Elongation und die Ausbildung der Zellpolarität sind Prozesse, die zu einem gewissen Teil vom Zytoskelett und dem Mikrotubuli-assoziierten Protein Tau abhängig sind. So kann die während der normalen neuronalen Entwicklung stattfindende Dephosphorylierung dieses Proteins durch Cyclosporin A (CsA) partiell blockiert werden. Bei ultrastrukturellen Untersuchungen wurde festgestellt, dass die CsA-behandelten Neuronen nur kleine axonale Elongationen zeigen. Zahlreiche Versuchsreihen unterstützen die Vermutung, dass neben CaN auch die PP2A den Phosphorylierungsgrad von Tau vermindert. Im Gehirn von Alzheimer-Patienten wurde ein abnormal hyperphosphoryliertes Tau-Protein nachgewiesen, das nach einigen Theorien als Ursache dieser Erkrankung anzusehen ist. Bei derartigen Untersuchungen ist die Messung der axonalen Elongation extrem wichtig, um Änderungen an den Proben sofort feststellen zu können. Miitels der hervorragenden Unschärfereduktion sowie der freien Längenmessfunktion der Fluoreszenzmikroskope der Modellreihe BZ-8000 lassen sich derartige Messungen eindeutig vornehmen. Dank der scharfen Bilder erfolgt die Messung der axonalen Elongation exakt und damit vermag der Forscher den Phosphorylierungsgrad von Tau präzise zu bestimmen und schlussendlich die gegenenfalls abnormalen hyperphosphorylierten Tau-Proteine eindeutig nachzuweisen. P.S.: Ansonsten halte ich es auch ein wenig mit Norbert Blüm, der mal ein passenden Spruch gemacht hatte, für den er massiv gescholten wurde bzw. mit dem Titel eines Romans von Fritz Wöss!
5. ...
frau trallala 24.02.2010
Zitat von rx1Der fand nämlich heraus, dass Rheumapatienten sechsmal weniger Alzheimer entwickeln wie gesunde Patienten. Die Ursache hierfür sind wahrscheinlich die entzündungshemmenden Medikamente, die Rheumatiker einnehmen. Weitere Studien dazu scheiterten am Geldmangel.
Das ganze hat sich leider als Irrtum herausgestellt. Diese Untersuchung wurde nur an einer kleinen Zahl Patienten durchgeführt, zu klein um aussagekräftig zu sein. Das wurde in der Fachliteratur auch stets deutlich gesagt. Leider haben die Medien das ganze gleich sensationslustig aufgenommen und behauptet, dass das DIE Lösung gegen Alzheimer wäre und dass irgendwelche Pharma-Machenschaften dies verhindern. (Ein ähnlicher Fall war beispielsweise auch die angebliche "Wundersalbe" gegen Neurodermitis, in einer WDR-Doku ("Heilung unerwünscht"), hoch gelobt, angeblich durch die Pharma-Mafia unterdrückt , tatsächlich war sie aber wirkungslos: http://www.spiegel.de/wissenschaft/medizin/0,1518,657070,00.html) So war es leider auch bei der (ebenfalls in einer WDR-Doku aufgestellten) Behauptung, Alzheimer könnte durch Diclofenac und ähnliches verhindert werden. In größer angelegten folgenden Studien mit einer wesentlich höheren Patientenzahl stellte sich diese Annahme nämlich als falsch heraus, ein statistischer Fehler aufgrund der kleinen Stichprobenzahl. Auch an Versuchstieren konnten diese Medikamente keinen Effekt zeigen. Sicher ist es richtig, dass die Pharmaindustrie kein Interesse daran hätte, Jahrzehnte lang Milliarden an Forschungsgeldern in den Sand gesetzt zu haben. Aber die Grundlagenforschung wird eben in den meisten Fällen NICHT von der Pharmaindustrie durchgeführt sondern von Unis, Instituten, etc. Das ist ja auch diesem Artikel zu entnehmen. Man sollte sich mit den Forschungsstrukturen auskennen, die Auftraggeber und das Design von Studien kennen und sich informieren, wie gewisse Sachverhalte in der Fachliteratur dargestellt werden, die eben nicht so Auflagen- bzw. Einschaltquotengeil und sensationslustig ist wie unsere populären Medien. Sie sprechen die Minnesota Nun Study an, die erst 1986 gestartet wurde. Dazu muss man wissen, dass mit der Erforschung von Medikamenten gegen Plaques lange vorher begonnen wurde, da diese die auffälligsten Unterschiede im Vergleich zu gesunden Gehirnen sind. Da ist es nur konsequent, erst einmal zu versuchen, diese Ablagerungen zu verhindern bzw. aufulösen. Diese Idee war an sich nicht verkehrt, Forschung besteht nun einmal aus Versuch und Irrtum. Aber heutzutage wird schon längst nicht mehr an Medikamenten gegen Plaques geforscht, sondern an den zu Grunde liegenden Veränderungen im Gehirn, die zum Sterben der Neuronen führen. Unter anderem wird spätestens seit der Nun Study auch auf Faktoren wie Bildung und Ernährung geforscht, und das sehr intensiv. Wie gesagt, man sollte sich erst einmal über die aktuelle Forschung informieren. Diese Versuche wurden längst (mehrfach und erfolglos) durchgeführt.
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Morbus Alzheimer

Die Alzheimer-Krankheit wird auch Morbus Alzheimer oder Demenz vom Alzheimer-Typ genannt. Der bayerische Nervenarzt Alois Alzheimer beschrieb die Erkrankung erstmals 1906 anhand von Beobachtungen an seiner 51-jährigen Patientin Auguste Deter, die fünf Jahre lang unter schwerem Gedächtnisverlust und paranoiden Wahnzuständen gelitten hatte, bevor sie starb. Bei der Analyse ihres Gehirns fand Alzheimer steinharte Ablagerungen, die sogenannten Plaques und Fibrillen.

Die langsam fortschreitende Erkrankung ist neurodegenerativ, d.h in bestimmten Gehirnbereichen wie dem Hippokampus, den motorischen Arealen und dem Hirnstamm, gehen die Nervenzellen allmählich zugrunde. Die durchschnittliche Krankheitsdauer liegt zwischen sechs und acht Jahren, in Ausnahmefällen zwischen einem und 15 Jahren. Im Verlauf kann es zu Jahre anhaltenden Plateauphasen kommen, während derer sich der Patient stabil auf dem erreichten Niveau hält.

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Fakten zur Demenz
Zurzeit leben mehr als eine Million Demenzkranke in Deutschland, jährlich gibt es rund 250.000 Neuerkrankungen. Die Krankheit bezeichnet den Verfall der geistigen Leistungsfähigkeit - besonders der Gedächtnisleistung und des Denkvermögens - und tritt verstärkt im hohen Alter auf. Demenz gilt als eine der teuersten Krankheitsgruppen im Alter, die Bundesregierung schätzt die Kosten derzeit auf 26 Milliarden Euro pro Jahr. Allerdings wird ein Großteil, nämlich die Pflege, bislang unentgeltlich von Angehörigen erbracht. Im Jahr 2010, schätzt die Bundesregierung, werden voraussichtlich 20 Prozent aller Bundesbürger über 65 Jahre alt sein - die Kosten könnten dann auf 36,3 Milliarden Euro steigen.

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