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03.09.2010

Artemisinin ist für Malaria-Kranke so etwas wie eine Wunderwaffe. Der Pflanzenstoff, der in den Blättern und Blüten des Einjährigen Beifußes vorkommt, wird seit Jahrtausenden in China erfolgreich gegen die tropische Krankheit eingesetzt. Dieses Potential hat längst auch die Pharmaindustrie erkannt: Artemisinin ist, in Kombination mit einem zweiten Wirkstoff und vertrieben unter dem Handelsnamen Riamet des Schweizer Pharmaunternehmens Novartis , seit vielen Jahren eine der wichtigsten Arzneien im Kampf gegen den Erreger der Malaria, den Einzeller Plasmodium.

Etwa hundert Millionen Patienten werden jedes Jahr mit dem Kombinationswirkstoff behandelt. Doch seit geraumer Zeit mehren sich Berichte von Wissenschaftlern über eine Verbreitung resistenter Erreger, denen Artemisinin nichts mehr anhaben kann. Deshalb kommt jetzt eine Veröffentlichung im Fachmagazin "Science" zur rechten Zeit: Ein internationales Forscherteam um Matthias Rottmann vom Swiss Tropical and Public Health Institute in Basel hat - in Zusammenarbeit mit Partnern aus der Pharmaindustrie, darunter auch Novartis - einen neuen Wirkstoff entwickelt, der auch Artemisinin-resistenten Erregern den Garaus machen soll.

Die chemische Substanz trägt den Namen NITD609. Dabei handelt es sich um ein vollständig synthetisches Molekül, das zur Klasse der sogenannten Spiroindolone gehört. NITD609 sei in der Lage, die Blutstromformen der beiden Haupterreger der Malaria, Plasmodium falciparum und Plasmodium vivax, schnell und effizient abzutöten, berichten die Forscher.

Im Laufe eines komplizierten Lebenszyklus durchlaufen die Parasiten verschiedene Formen, je nachdem, in welchem Wirt - der Anopheles-Mücke oder dem Menschen - sie sich gerade befinden. Im Menschen gehen sie irgendwann in den Blutkreislauf über, wo sie die roten Blutkörperchen befallen. An dieser Stelle durchbricht NITD609 den Lebenszyklus, weil es die dafür notwendige Proteinproduktion der Erreger blockiert.

Hunderte von Tests

Bemerkenswerterweise hatten die Forscher die Substanz in einem eher althergebrachten Screening-Verfahren entdeckt. Dabei wird die Wirkung von Hunderten bis Tausenden von chemischen Substanzen auf die ganze Zelle - in diesem Fall auf den Parasiten - getestet. Diejenigen, die eine gewünschte Wirkung zeigen, werden dann in Tierversuchen weiter erprobt. Heutzutage nutzt man diese Art des Verfahrens eher selten. Inzwischen bedient man sich genetischer Datenbanken, um zunächst Moleküle zu finden, die für das Überleben der Zelle oder den Erreger wichtig sind. Anschließend kann man wesentlich gezielter nach Substanzen suchen, die den entsprechenden Prozess blockieren könnten.

In Versuchen mit Mäusen und Ratten, die unter der Nagetiervariante der Malaria litten, konnten die Tiere bereits durch eine einzige oral verabreichte NITD609-Dosis von den beiden Haupterregern geheilt werden. Dabei kam es offenbar zu keinerlei Nebenwirkungen. Auch in den bisherigen Versuchen mit verschiedenen menschlichen Zelltypen erwies sich die Substanz bisher als ungefährlich. Jetzt laufen weitere Tests, die, so hoffen die Wissenschaftler, gegen Ende des Jahres in erste klinische Studien mit Menschen münden könnten.

Den genauen Angriffspunkt von NITD609 fanden die Forscher heraus, indem sie Malaria-Erreger über einen längeren Zeitraum nichttödlichen Wirkstoffdosen aussetzten. Auf diese Weise führten sie bei den Parasiten absichtlich eine Resistenzbildung herbei. Anschließend verglichen sie das Genom der resistenten Stämme mit dem normaler Erreger. Wie sich herausstellte, waren für die Widerstandsfähigkeit der resistenten Erreger Veränderungen auf einem bestimmten Gen verantwortlich, das den Code für ein Protein namens PfATP4 enthält. Dieses Eiweiß entscheidet mit darüber, welche Substanzen durch die Zellmembran in den Körper der einzelligen Parasiten eintreten dürfen. Im Umkehrschluss muss eben jenes Protein der Schwachpunkt sein, an dem NITD609 ansetzt.

Gefürchtete Mutationen

Nach Ansicht der Wissenschaftler sind diese genetischen Kenntnisse auch deshalb von Bedeutung, weil sie die rasche Entdeckung resistenter Stämme ermöglichen würden, sollte der Wirkstoff eines Tages tatsächlich beim Menschen eingesetzt werden. Eben jene gefürchtete Resistenzbildung könnte bei NITD609 allerdings eine ganze Weile ausbleiben: Der Wirkmechanismus der Substanz unterscheidet sich stark von dem anderer bereits zur Therapie eingesetzter Wirkstoffe wie Artemisinin.

Zwar geben sich die Malaria-Experten in ihrer Studie äußerst optimistisch, was angesichts der Aussicht auf satte Gewinne nicht weiter verwunderlich sein dürfte. Aber auch Timothy Wells, wissenschaftlicher Vorstand des Medicines for Malaria Venture, räumt ein, dass es noch eine Weile dauern könne, bis der Durchbruch beim Menschen ankomme.

Ob NITD609 Artemisinin wirklich ablösen kann, sei zudem fraglich. Wie immer bei der Entwicklung neuer Medikamente müsse man abwarten, welche Ergebnisse die klinischen Studien lieferten, betonte Wells. Selbst der größte Optimist wisse, dass höchstens 20 Prozent der im Tierversuch erfolgreichen Wirkstoffe es bis zur Zulassung schafften. Zudem habe Artemisinin zwei große Vorteile: Es verringere schnell die Menge an Parasiten im Blut, während Veränderungen im Erbgut, die zu einer Resistenz gegenüber der natürlichen Substanz führten, nur langsam auftauchten - und zwar langsamer als gegen klassische synthetische Wirkstoffe.

Wells schätzt, dass es bis zu acht Jahre dauern könnte, bis NITD609 die Zulassungshürden überwunden habe. Da es aber nicht so lange gedauert hätte, bis das im Screening entdeckte Molekül sich auch im Tierversuch als wirksam erwiesen hat, könnte sich die gesamte Entwicklungszeit durchaus verkürzen.