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Biologie: Neue Skepsis gegenüber Mäuse-Stammzellen

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Stammzellen von Mäusen sind unter Forschern beliebt: Sie helfen, die strengen Auflagen für Zellen aus menschlichen Embryonen zu umgehen. Doch jetzt zeigt sich, dass die Stammzellen von Maus und Mensch unterschiedlicher sind als bisher vermutet. Das wird Konsequenzen für künftige Experimente haben.

Menschlicher Embryo, Zellentnahme: Maus- und Menschenzellen unterscheiden sich Zur Großansicht
AP/ Advanced Cell Technology

Menschlicher Embryo, Zellentnahme: Maus- und Menschenzellen unterscheiden sich

Die Maus ist das Versuchstier der Wissenschaft - für viele Krankheiten, ob Parkinson, Alzheimer oder Diabetes, gibt es ein sogenanntes Mausmodell. Oft sind es genetisch veränderte Tiere, in deren Organismus man die Ursachen für die Krankheiten nachahmt, um mögliche Medikamente und Therapien an ihnen zu erforschen.

Auch mit Stammzellen kann man Krankheiten erforschen. Weil man zur Herstellung menschlicher embryonaler Stammzellen jedoch Embryonen zerstören muss, unterliegt die Forschung mit ihnen - insbesondere in Deutschland - strengen Auflagen. So greift man gerne auf embryonale Stammzellen der Maus zurück, weil die Forschung mit ihnen nicht reglementiert ist. Das Problem: Sie verhalten sich zum Teil anders als menschliche, brauchen andere Hormone zur Wachstumssteuerung, um sich zu anderen Zelltypen zu entwickeln. Das ist ein wichtiger Punkt - denn eines der Ziele ist, aus den Alleskönner-Stammzellen einmal jedes beliebige Körpergewebe zu züchten, um damit Krankheiten zu heilen. Forschungsergebnisse, die man mit der Hilfe von Mäuse-Stammzellen gewinnt, lassen sich also nur begrenzt auf den Menschen übertragen.

2007 hatten Wissenschaftler im Fachmagazin "Nature" eine scheinbare Lösung skizziert. Sie hatten Mäuse-Stammzellen gewonnen, die menschlichen recht ähnlich zu sein schienen. Der Trick: Die Forscher um Ludovic Vallier und Gabrielle Brons hatten die Zellen nicht aus Embryonen gewonnen, sondern aus Föten - also ungeborenen Mäusen in einem späteren Entwicklungsstadium. Diese sogenannten Epiblast-Stammzellen waren ebenfalls Alleskönner und reagierten auf Wachstumsfaktoren genauso wie menschliche embryonale Stammzellen.

"Epiblast-Stammzellen wurden mit menschlichen Stammzellen gleichgesetzt"

"In der allgemeinen wissenschaftlichen Diskussion wurden Epiblast-Stammzellen der Maus daher humanen embryonalen Stammzellen quasi gleichgesetzt", sagt Boris Greber, Stammzellforscher am Max-Planck-Institut für molekulare Biomedizin in Münster. Nun aber gibt es Zweifel an der Ähnlichkeit der Zellen von Mäusen und Menschen. Im Fachmagazin "Cell Stem Cell" hat Greber nun zusammen mit Hans Schöler und anderen Wissenschaftlern eine Studie veröffentlicht, in der sie diese Zellen genauer untersuchten.

Ihr Fazit: Beide Zellarten sind doch nicht so ähnlich, wie bisher vermutet.

Entscheidendes Argument Valliers und Brons' war die Untersuchung der Reaktion der Epiblast-Stammzellen auf den Wachstumsfaktor FGF (Fibroblast Growth Factor) und Activin. FGF ist ein Protein, das während der Embryonalentwicklung und auch im entwickelten Körper die Reifung und Vermehrung von Zellen steuert. Außerdem spielt es bei der Wundheilung und Regeneration von beschädigtem Gewebe eine Rolle. Activin, ebenfalls ein Protein, ist für die Entwicklung von Lunge, Niere und Prostata wichtig - und ebenfalls für die Wundheilung.

Vallier und Brons hatten herausgefunden, dass sich Maus-Epiblast-Stammzellen mit Activin und FGF züchten und in ihrem Alleskönner-Status halten ließen - genau so wie menschliche Stammzellen. Bei den embryonalen Stammzellen der Maus klappte das nicht: Sie wuchsen nur mit dem Wachstumsfaktor LIF, der aber bei menschlichen Zellen keinen Effekt hatte.

Gleiches Endergebnis, aber auf unterschiedlichen Wegen

Doch was genau im Inneren der Zellen vor sich ging, wenn man ihnen Activin und FGF gab, war bislang unbekannt. Greber und seine Kollegen untersuchten diese Frage nun genauer. Sie testeten, welche biochemischen Kaskaden die beiden Wachstumsfaktoren bei den Maus-Epiblasten und den menschlichen embryonalen Stammzellen auslösten.

Activin wirkte biochemisch bei beiden Zelltypen gleich, fanden Greber und Schöler heraus. Anders aber verhielt es sich beim FGF. Zwar führte es zum gleichen Endergebnis - dem Erhalt des Alleskönner-Status. Aber die biochemischen Wege dorthin waren unterschiedlich. Statt aktiv Signalkaskaden über die Aktivierung des Gens Nanog auszulösen, so wie in den menschlichen Zellen, scheint FGF bei der Maus den Alleskönner-Status durch Unterdrückung von Reifungsprozessen zu erhalten, schreiben Greber und seine Kollegen.

"Selbsterneuerung ist ein aktiver Prozess, bei dem ein Netzwerk aus stammzellspezifischen Faktoren aufrecht erhalten werden muss", sagte Greber im Gespräch mit SPIEGEL ONLINE. "Wenn man FGF ins Kulturmedium tut, erhöht man damit den Nanog-Pegel und damit die Selbsterneuerung. Diese zentrale Funktion von FGF ist in den Mauszellen aber einfach nicht zu beobachten. Das sieht daher nach einem Mechanismus aus, der für die menschlichen Zellen spezifisch ist." Allerdings gibt es auch Übereinstimmungen: Sowohl bei den menschlichen als auch bei den Mäusezellen unterdrückt FGF die Reifung der Zellen in Nervenzellen.

Dennoch - die beobachteten Unterschiede haben Konsequenzen für die weitere Forschung: "Das heißt letztlich, dass viele Voruntersuchungen an tierischen Zellen gerade bei medizinisch relevanten Projekten unter Umständen nicht nur nichts nützen, die Ergebnisse aus solchen Vorabtests können sogar irreführend sein", resümiert Hans Schöler. Auch künftig, so Schöler, seien menschliche embryonale Stammzellen daher für die Stammzellforschung unverzichtbar. "Die jüngsten Erfolge auf dem Gebiet der Reprogrammierung von ausgereiften menschlichen Körperzellen erzeugen mitunter den Eindruck, dass Versuche mit menschlichen ES-Zellen inzwischen überflüssig sind. Aber dieser Eindruck täuscht."

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Forum - Diskussion über diesen Artikel
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1. ...
MadMad 05.03.2010
und da stellt sich wiederum die grundsätzliche Frage nach Stammzellenforschung. Ich bin absolut für eine Freigabe, denn die möglichen Vorteile in der Heilung sind so enorm, das man darauf nicht verzichten darf. Auch die Alternative nur einkaufen zu dürfen, aber nicht selbst "erstellen" ist albern. MadMad von www.diemeinungen.de
2. Rationale Wissenschaft
hajoschneider 05.03.2010
Zitat von sysopStammzellen von Mäusen sind unter Forschern beliebt: Sie helfen, die strengen Auflagen für Zellen aus menschlichen Embryonen zu umgehen. Doch jetzt zeigt sich, dass die Stammzellen von Maus und Mensch unterschiedlicher sind als bisher vermutet. Das wird Konsequenzen für künftige Experimente haben. http://www.spiegel.de/wissenschaft/medizin/0,1518,681778,00.html
Womit es wieder mal bewiesen wäre: Was heute wissenschaftlicher Standard ist, ist morgen schon wieder Aberglaube von gestern.
3. Nein!
WertPacket 05.03.2010
Zitat von hajoschneiderWomit es wieder mal bewiesen wäre: Was heute wissenschaftlicher Standard ist, ist morgen schon wieder Aberglaube von gestern.
Hier sieht man mal wieder nur ein tiefes Unverständnis von wissenschaftlicher Arbeit. Es gibt einen gravierenden Unterschied zwischen Meinungen von einzelnen Wissenschaftlern und wissenschaftlichen Arbeiten. Echte wissenschaftliche Erkenntnisse werden nur äußerst selten revidiert!
4. Wo bleibt die Anwendung?
hasi888 05.03.2010
Es bleibt abzuwarten ob diese Zellen zu einer sicheren, medizinischen Anwendung fuehren. Ansonsten werden sie bald den Dinosauriern oder der Gentherapie -erinnern Sie sich noch?- folgen.
5. Schwachsinn
frau trallala 05.03.2010
Zitat von hajoschneiderWomit es wieder mal bewiesen wäre: Was heute wissenschaftlicher Standard ist, ist morgen schon wieder Aberglaube von gestern.
So einen Schwachsinn kann nur jemand von sich geben, der wirklich absolut keine Ahnung vom Thema hat. Was genau sehen Sie hier als Aberglaube? Niemand hat jemals abgestritten, dass Unterschiede zwischen humanen und murinen Stammzellen bestehen. Von Aberglaube kann also keine Rede sein. Mäuse-Stammzellen werden in der Wissenschaft schließlich nicht als gleichwertiger Ersatz sondern als Notlösung gesehen, um den (zu) strengen Gesetzten zu entsprechen. Ich hoffe, dass diese Studie dazu führt, die gesetzlichen Regelungen zu überdenken. Leider befürchte ich, dass dies nicht passieren wird, da wie bei beinahe jedem Thema gleich wieder irgendwelche wissenschaftsfeindlichen Fundamentalisten auf die Barrikaden gehen und unbegründete Panik verbreiten um ihre ideologischen Spinnerein durchzusetzten. Neutrale, objektive Diskussionen sind dann gleich wieder fast unmöglich, egal ob es nun Stammzellen, Gentechnik oder sonstwas betrifft.
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Stammzellen - die Multitalente
Embryonale Stammzellen (ES)
AFP
Sie gelten als die zellulären Alleskönner: Reift eine befruchtete Eizelle zu einer Blastozyste, einem kleinen Zellklumpen, heran, entsteht in deren Inneren eine Masse aus embryonalen Stammzellen. Die noch nicht differenzierten Stammzellen können sich zu jeder Zellart des menschlichen Körpers entwickeln. Voraussetzung ist, dass sie mit den richtigen Wachstumsfaktoren behandelt werden.
Induzierte pluripotente Stammzellen (iPS)
Körperzellen einfach in Stammzellen umprogrammieren - das gelang Forschern durch das Einschleusen ganz bestimmter Steuerungsgene. Aus den dabei entstandenen maßgeschneiderten Stammzellen züchteten sie erfolgreich verschiedene Körperzellen. Diese Methode ist nicht nur elegant, sondern auch ethisch unbedenklich, da dabei kein Embryo hergestellt und zerstört wird. Allerdings birgt die Methode noch Risiken, weil für das Einschleusen der Gene Viren benötigt werden. Die Gene werden vom Virus verstreut im Genom eingebaut, wichtige Gene der Zelle können dabei beschädigt werden, die Zelle kann entarten. Es besteht Krebsgefahr. Zudem bauen auch die Viren ihr Erbgut ein. Forschern gelang jedoch mittlerweile die Reprogrammierung ohne Viren und mit anschließender Entfernung der Gene.
Proteininduzierte pluripotente Stammzellen (piPS)
Zellen reprogrammieren - nur durch Zugabe von Molekülen und ohne Veränderung des Erbgutes. Dies gelang Forschern erstmals im April 2009. Damit räumten sie potentielle Risiken aus, die das Einschleusen der Reprogrammiergene barg.
Keimbahn abgeleitete pluripotente Stammzellen (gPS)
Keimbahn-Stammzellen können normalerweise nur Spermien erzeugen. Aber man kann sie auch in pluripotente Stammzellen verwandeln. Diese "germline derived pluripotent stem cells" (gPS) bieten ein großes Potential, denn ihr Erbgut ist noch relativ unbeschädigt. Forschern gelang die Verwandlung an Hodenzellen von Mäusen - nur durch ganz bestimmte Zuchtbedingungen.
Adulte Stammzellen
Nicht nur Embryonen sind eine Quelle der Zellen, aus denen sich verschiedene Arten menschlichen Gewebes entwickeln können. In etwa 20 Organen inklusive der Muskeln, der Knochen, der Haut, der Plazenta und des Nervensystems haben Forscher adulte Stammzellen aufgespürt. Sie besitzen zwar nicht die volle Wandlungsfähigkeit der embryonalen Stammzellen, bereiten aber auch keine ethischen Probleme: Einem Erwachsenen werden die adulten Stammzellen einfach entnommen und in Zellkulturen durch Zugabe entsprechender Wachstumsfaktoren so umprogrammiert, dass sie zu den gewünschten Gewebearten heranreifen.
Ethik und Recht
Die Stammzellforschung birgt ethische Konflikte. Embryonale Stammzellen werden aus Embryonen gewonnen, die entweder eigens hergestellt werden oder bei künstlichen Befruchtungen übriggeblieben sind. Dabei wird der Embryo zerstört. Die Argumentation der Befürworter: Die Embryonen würden ohnehin vernichtet. Kritiker sprechen dagegen von der Tötung ungeborenen Lebens. In Deutschland ist das Herstellen menschlicher Embryonen zur Gewinnung von Stammzellen verboten. In Ausnahmefällen erlaubt das Gesetz aber den Import von Stammzellen, die vor dem 1. Mai 2007 hergestellt wurden. In Großbritannien und Südkorea ist das therapeutische Klonen ausdrücklich erlaubt, ebenso in den USA.

Chronik der Stammzellforschung
1998 - Embryonale Stammzellen
Die internationale Stammzellforschung hat sich seit 1998 extrem rasch entwickelt. Der US-Forscher James Thomson gewann damals weltweit erstmals embryonale Stammzellen aus übriggebliebenen Embryonen von Fruchtbarkeitskliniken. Sie galten sofort als Hoffnungsträger, um Ersatzgewebe für Patienten mit Diabetes, Parkinson oder anderen Erkrankungen zu schaffen. Die Technik ist aber ethisch umstritten, da dafür Embryonen zerstört werden müssen. In Deutschland ist sie verboten. Seitdem suchen Forscher nach ethisch unbedenklichen Wegen.
2006 - Induzierte pluripotente Stammzellen (iPS)
Im August 2006 präsentieren die Japaner Kazutoshi Takahashi und Shinya Yamanaka eine erste Lösung. Sie versetzen Schwanzzellen von Mäusen mit Hilfe von vier Kontrollgenen in eine Art embryonalen Zustand zurück. Das Produkt nennen sie induzierte pluripotente Stammzellen (iPS-Zellen). Der Nachteil: Die eingesetzten Gene können das Krebsrisiko bei einem späteren medizinischen Einsatz erhöhen.
2007 - Menschliche iPS-Zellen
Im Jahr 2007 gibt es entsprechende Erfolge mit menschlichen Hautzellen. Nach und nach können die Forscher auf ein Kontrollgen nach dem anderen verzichten, um die iPS-Zellen herzustellen.
Februar 2009 - Nur noch ein Reprogrammier-Gen
Im Februar 2009 präsentiert der Münsteraner Professor Hans Schöler iPS-Zellen von Mäusen, die er nur mit Hilfe eines Kontrollgens aus Nervenstammzellen gewonnen hatte.
März 2009 - Reprogrammier-Gene entfernt
Anfang März 2009 stellen zwei Forscherteams schließlich iPS-Zellen vor, die keinerlei Kontrollgene mehr im Erbgut enthalten. Sie hatten die Kontrollgene in das Erbgut von menschlichen Hautzellen eingefügt und nach der Arbeit wieder aus dem Erbgut herausgeschnitten.
März 2009 - Reprogrammier-Gene nicht im Erbgut
Ende März 2009 veröffentlicht der US-Forscher James Thomson eine Arbeit, bei der er die Kontrollgene nicht einmal mehr ins Erbgut der Zellen einschleusen muss. Er gab sie nur in einem Ring (Plasmid) in die Zelle und zog sie später wieder heraus.
April 2009 - Reprogrammierung von Mauszellen mit Proteinen
Ende April 2009 kommt ein US-amerikanisches Forscherteam um Sheng Ding mit Beteiligung von Hans Schöler ganz ohne Gene aus und nutzt nur noch Proteine, um die Hautzellen von Mäusen zu reprogrammieren. Damit ist das zusätzliche Krebsrisiko ausgeschlossen, das beim Einsatz von eingeschleusten Genen generell besteht.
Mai 2009 - Reprogrammierung menschlicher Zellen mit Proteinen
Einem südkoreanisch-US-amerikanischem Team um Robert Lanza gelingt die Reprogrammierung menschlicher Hautzellen nur durch Zugabe von Proteinen.
Oktober 2010 - Reprogrammierung menschlicher Zellen mit RNA-Schnipseln
Bostoner Forscher um Derrick Rossi probieren eine weitere Methode, um das Einschleusen von Fremd-DNA zu vermeiden: Das Team erzeugte künstliche Schnipsel aus sogenannter Messenger-RNA. Diese Moleküle entstehen in der Zelle während der Übersetzung des Gens in das Protein. Mit Hilfe dieser modifizierten RNA-Moleküle werden diejenigen Erbinformationen in die Zelle geschleust, die zur Herstellung der Reprogrammierproteine notwendig sind. Die RNA-Moleküle dringen nicht in den Zellkern und beschädigen somit nicht das darinliegende Erbgut, wie es etwa bei der Virenmethode der Fall ist. Zudem ist die Methide wesentlich effizienter und schneller als bisherige Verfahren zur Herstellung von iPS.
Januar 2010 - Direkte Umwandlung von Körperzellen
Warum den Umweg über Stammzellen gehen? Einem Forscherteam um Marius Wernig von der Stanford University School of Medicine gelang es, Hautzellen von Mäusen direkt in einen anderen Zelltyp zu verwandeln. Die Forscher schleusten drei Gene in die Zellen und verwandelten die Hautzellen in weniger als einer Woche in voll funktionstüchtige Nervenzellen.
Januar 2011 - Direkte Umwandlung ohne Umweg über Stammzellen
Einen Schritt weiter gehen Forscher vom Scipps Research Institute im kalifornischen La Jolla: Sie nehmen quasi eine Abkürzung. Anstatt die Körperzellen erst in pluripotente Stammzellen umzuprogrammieren, wandelten sie Hautzellen direkt in Herzzellen um. Das Verfahren könnte die Herstellung von Körper-Ersatzteilen extrem beschleunigen.
Februar 2011 - Forscher entdecken gefährliche Mutationen
Zwei große Forscherteams haben sich an die Arbeit gemacht und das Erbgut verschiedener iPS-Zelllinien untersucht. Dabei haben sie festgestellt, dass es bei der Herstellung von iPS-Zellen zu genetischen Veränderungen kommen kann, die sogar das Risiko für Krebs erhöhen könnten. Das wirft Zweifel an der Zuverlässigkeit und Praxistauglichkeit der neuen Technik auf, die als vielversprechend für die Zucht von körpereigenen Geweben für Transplantationen gilt. Die Forscher fordern daher jetzt die genaue genetische Untersuchung der vielseitigen Zellen, bevor erste Studien an Patienten beginnen.

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