Cancer Genome Project Forscher suchen nach den Geheimnissen der Krebs-DNA

Krebszellen bauen in ihrem Erbgut die DNA um, kopieren oder löschen sogar Gene. Im größten Genomprojekt aller Zeiten suchen Forscher nun nach einem gemeinsamen Nenner der verschiedenen Krebsarten. Die ersten Ergebnisse haben sie jetzt vorgestellt.

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Lungentumorzellen (blau): Wo im Krebs-Erbgut liegen die Schlüsselgene?
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Lungentumorzellen (blau): Wo im Krebs-Erbgut liegen die Schlüsselgene?


Das Erbgut des Menschen ist sehr dynamisch. Jede Zelle des Körpers beherbergt das komplette Genom, verteilt auf 46 Chromosomen: 23 stammen von der Mutter, 23 vom Vater. Jedes Gen liegt also in zweifacher Ausfertigung vor.

So dachten Forscher lange Zeit - bis man im Zuge des Human Genome Project vor einigen Jahren das menschliche Erbgut erstmals komplett auslas. Und feststellte: Manche Abschnitte der DNA sind beim Menschen vervielfältigt, oder auch komplett gelöscht. Körperzellen verändern also die Kopienanzahlen mancher ihrer Gene. Der Beweis dafür war, dass sogar eineiige Zwillinge, die eigentlich von ihrem Erbgut her identisch sind, sich in der Anzahl einiger Genkopien unterscheiden.

Das Muster der Kopienzahlvariation ist für jeden Menschen so individuell wie sein Fingerabdruck. In 0,35 bis 0,4 Prozent des Erbgut unterscheiden sich zwei nicht verwandte Menschen hinsichtlich der Kopienzahl einiger DNA-Abschnitte. Bisher identifizierte man 1400 Orte im menschlichen Erbgut, wo Kopienzahl-Variationen auftreten. Die meisten liegen auf Chromosom 22 und dem Y-Chromosom des Mannes.

Doch auch in Krebszellen finden sich Kopienzahlvariationen, sogar in noch weit größerem Ausmaß. Im Wissenschaftsmagazin "Nature" haben nun Forscher um Rameen Beroukhim, Eric Lander und Matthew Meyerson vom Broad Institute im US-Bundesstaat Massachusetts Kopienvariationen in verschiedenen Krebstypen miteinander verglichen.

Die Vervielfältigung von Genkopien kann physiologische Funktionen erfüllen. In Bakterien führt sie zur einer erhöhten Produktion derjenigen Proteine, deren Bauplan die vervielfältigten Gene enthalten. Allerdings hat man auch bei manchen Krankheiten ganz bestimmte Muster von Kopienvariationen gefunden.

Kopienvariationen von rund 26 Krebsarten miteinander verglichen

So auch bei Krebs: Vervielfältigungen oder totaler Verlust bestimmter Gene kann zur Entartung der Zelle führen und die Entstehung eines Tumors auslösen. Hier spielen zwei Typen von Genen eine wichtige Rolle: Onkogene und Tumorsuppressor-Gene. Erstere steuern meistens das Wachstum, die Teilung und die Entwicklung von Zellen. Werden sie durch Mutation verändert oder ihre Kopienzahl erhöht, können sie zur Entstehung eines Krebses führen. Tumorsuppressor-Gene hingegen sind wie Bremsen, sie kontrollieren ebenfalls die Zellteilung oder lösen einen programmierten Selbstmord der Zelle aus, wenn diese beschädigt wird. Fallen diese Bremsen aus - durch Mutation oder durch Löschung - entfällt auch ihre kontrollierende Wirkung. Die Folge kann ebenfalls ein Krebs sein.

Im Zuge des Cancer Genome Projects vergleichen Wissenschaftler das Erbgut verschiedenster Krebsarten miteinander, um Gemeinsamkeiten und somit neue Therapieansätze für die Behandlung von Krebs zu finden. Vor kurzem veröffentlichten sie erstmals das vollständige Genom von Lungentumor- und Hautkrebs-Zellen.

Die Wissenschaftler um Beroukhim, Lander und Meyerson analysierten das Erbgut von insgesamt 3131 Krebszellen. Sie stammten von rund 26 verschiedenen Krebsarten, darunter Lungen-, Brust- und Hirn- und Speiseröhrenkrebs. Von jedem Krebstyp untersuchten sie mindestens 20 verschiedene Zellproben.

Wichtigster Fund der Wissenschaftler: Sie identifizierten 158 Regionen im Erbgut, deren DNA in der Kopienzahl variierte. Bei 76 Regionen handelte es sich um Vervielfältigungen, bei 82 um Löschungen der DNA. Entweder waren sehr kurze oder sehr lange DNA-Abschnitte, mitunter sogar ganze Chromosomen oder Chromosomen-Arme betroffen. Allerdings traten Kopienvariationen von kürzeren DNA-Abschnitten häufiger auf als von langen.

Die höchste Zahl von Vervielfältigungen und Löschungen fanden die Forscher bei Speiseröhrenkrebs und sogenannten Liposarkomen, das sind bösartige Tumoren des Weichteilsgewebes. Die wenigsten Kopienvariationen kamen bei Leukämien vor.

Im Krebs-Erbgut sind viele Gene gelöscht

Die Veränderungen waren beträchtlich: 17 Prozent des gesamten Erbguts wiesen im Schnitt eine erhöhte Kopienzahl auf. Dagegen beträgt die Rate bei gesunden Zellen nur etwa 0,35 Prozent. 16 Prozent des gesamten Krebs-Genoms waren von Löschungen betroffen, im Normalfall liegt die Rate bei unter 0,1 Prozent.

Diese Ergebnisse erstaunten die Forscher. Denn in 122 der 158 identifizierten Variationsbereiche des Erbguts lagen keine der bekannten Onko- oder Tumorsuppressor-Gene, die im Verdacht stehen, Krebs auszulösen. Haben die Forscher also neue heiße Kandidaten gefunden, die bei der Entstehung von verschiedenen Krebsarten eine Rolle spielen könnten? Weitere Analysen werden dies zeigen müssen, interessant sind die entdeckten DNA-Bereiche für die Krebsforscher allemal.

Dennoch liegt der Fokus auch weiterhin auf der Identifikation von neuen Onko- und Tumorsuppressor-Genen. Wie man solche aufspüren kann, berichten Forscher um Graham Bignell und Michael Stratton vom Wellcome Trust Sanger Institute in Cambridge in einer weiteren "Nature"-Veröffentlichung, die jetzt erschienen ist.

Das Problem: Obwohl, wie Lander und Kollegen berichteten, 16 Prozent des Krebs-Genoms von Löschungen der Gene betroffen sind, finden viele dieser Deletionen erst später statt, wenn der Krebs bereits entstanden ist. Oft passiert das in Regionen der DNA, die aufgrund ihrer Struktur brüchiger ist als andere Stellen. "Fragile sites" nennen Forscher diese Bereiche. Welche Löschungen enthalten also die kritischen Tumorsuppressor-Gene?

Auf der Suche nach Merkmalen von Tumorsuppressor-Genen

Bisher suchten Wissenschaftler dafür nur nach vollständigen Löschungen eines Gens. Das heißt, nur wenn beide Gen-Kopien auf beiden Chromosomen gelöscht sind, sind diese Gene auch Kandidaten für Tumorsuppressor-Gene.

Allerdings können beide Gen-Kopien auch gelöscht sein, weil sie in "fragile sites" liegen. Deshalb ist das nicht das einzige Merkmal für Tumorsuppressor-Gene. Um weitere Hinweise für diese besonderen Gene zu finden, verglichen Stratton und Bignell 2428 Löschungen in 746 Zellproben von rund 30 verschiedenen Krebsarten.

Tatsächlich wurden sie fündig: Bei bekannten Tumorsuppressor-Genen war das Löschungsmuster meist dergestalt, dass ein kleiner DNA-Abschnitt auf einem der beiden elterlichen Chromosomen gelöscht war. Auf dem anderen Chromosom war hingegen ein großer DNA-Abschnitt gelöscht, in dem die andere Kopie des Tumorsuppressor-Gens lag. Bei Löschungen hingegen, wo bekannt war, dass sie an brüchigen Stellen lagen, waren die DNA-Abschnitte bei beiden Chromosomen klein.

Die Forscher untersuchten die Löschungsorte, in denen noch unklar ist, ob sie Tumorsuppressor-Gene enthalten. Sie fanden heraus, dass die meisten dieser noch unerforschten Löschungen wahrscheinlich in Regionen brüchiger Stellen liegen. Stratton und Bignell schließen daraus, dass sie wohl nur wenige Tumorsuppressor-Gene enthalten.



Forum - Diskussion über diesen Artikel
insgesamt 2 Beiträge
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siegfriedfranke 18.02.2010
1. DNA Krebszellen
Zitat von sysopKrebszellen bauen in ihrem Erbgut die DNA um, kopieren oder löschen sogar Gene. Im größten Genomprojekt aller Zeiten suchen Forscher nun nach einem gemeinsamen Nenner der verschiedenen Krebsarten. Die ersten Ergebnisse haben sie jetzt vorgestellt. http://www.spiegel.de/wissenschaft/medizin/0,1518,678535,00.html
What-t-f 18.02.2010
2. Was hat das mit Rauchen usw. zu tun?
Krebs entsteht erst wenn mehrere kritische, die Zellaktivität kontrollierende Gene verändert sind. Veränderungen an der DNA gibt es immer, jedoch nur in sehr kleiner Zahl, was zu einem geringem Krebsrisiko führt. Umweltgifte und Strahlung erhöhen die Anzahl der DNA-Mutationen erheblich, was zu einem erhöhten Krebsrisiko führt. So die Theorie...
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