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Gentechnik: Forscher verwandeln Bindegewebe direkt in Herzzellen

Herzinfarkte hinterlassen oft Narben im Herzmuskel - und das Organ bleibt geschwächt. Nun ist es Forschern bei Mäusen gelungen, mit einem Gencocktail Bindegewebszellen direkt in Herzmuskelzellen umzuwandeln. Die Ergebnisse wecken Hoffnung auf neue Therapien.

Erbgut: Eine veränderte Zusammensetzung der Gene macht Gewebe- zu Muskelzellen Zur Großansicht
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Erbgut: Eine veränderte Zusammensetzung der Gene macht Gewebe- zu Muskelzellen

Selbst wer einen Herzinfarkt überlebt, trägt schwere Schäden davon: Teile des Herzmuskels verkümmern durch die mangelnde Durchblutung. Was bleibt, sind Narbengewebe und ein geschwächtes Organ, das nur unter großer Anstrengung die Blutmassen durch den Körper pumpen kann. Nun hat ein internationales Forscherteam eine neue Methode entwickelt, die Hoffnung auf eine Regeneration des Herzens macht: Bei Mäusen ist es ihnen gelungen, mit Hilfe eines Gencocktails einfache Bindegewebszellen direkt in schlagende Herzmuskelzellen umzuwandeln. Eine derartige Umprogrammierung sei zuvor nur mit einem Zwischenschritt über Stammzellen möglich gewesen, berichten die Forscher um Deepak Srivastava von der University of California in San Francisco im Fachmagazin "Cell".

Auf der Suche nach dem Hauptregulator des Herzmuskels begannen die Wissenschaftler damit, Bindegewebszellen von Mäusen - sogenannte Fibroblasten - mit einem Cocktail aus 14 Genen zu behandeln. Von allen Genen war bekannt, dass sie an der Formation des Herzens beteiligt sind. Zwar waren die ersten Reaktionen auf die Gene nur gering. Vereinzelt entdeckten die Forscher jedoch schlagende Herzmuskelzellen in der Petrischale, die sich aus den Gewebezellen entwickelt hatten. Indem sie schrittweise Substanzen aus dem Cocktail ausschlossen, identifizierten die Forscher schließlich drei Gene als Auslöser des Effekts: Gata4, Mef2c und Tbx5.

Ohne die restlichen Gene erwiesen sich die drei Kandidaten als souveräne Umprogrammierer: Mit Hilfe eines Virus in das Erbgut der Gewebezellen eingeschleust, begannen die Gene, die Zellen zu manipulieren und in Herzmuskelzellen umzuwandeln. Dafür entnahmen die Forscher zuerst einfache Fibroblasten aus dem Herzen der Mäuse und behandelten sie einen Tag lang im Labor mit dem Gencocktail. Wieder in das Herz der Mäuse eingeschleust, entwickelten sich aus den behandelten Zellen schlagende Muskelzellen: Innerhalb von zwei Wochen hatte sich ein Fünftel der behandelten Zellen verändert, für die Forscher eine gute Bilanz.

Bereits im Januar war es Forschern gelungen, Hautzellen direkt in Nervenzellen zu verwandeln. Die neuen Ergebnisse sind ein Hinweis darauf, dass die direkte Transformation auch mit anderen Zelltypen möglich ist. Bisher war eine Transformation immer nur mit einem Zwischenschritt mit Stammzellen möglich: Bei dem Verfahren verwandeln Forscher Zellen ebenfalls mit Hilfe von Genen in sogenannte induzierte pluripotente Stammzellen (iPS, siehe Kasten links), aus denen sich generell jedes Gewebe bilden kann. Ins Herz gespritzt, können sich die Stammzellen schließlich in die gewünschten Muskelzellen weiterentwickeln. Das Prozedere birgt jedoch mehrere Risiken: So können Stammzellen ins Gewebe eingebracht beispielsweise auch Tumoren auslösen.

Diese Gefahr könnte eine direkte Umprogrammierung eliminieren. Die Forscher setzen große Hoffnungen in ihre Erkentnisse. "Die Möglichkeit, Fibroblasten in Herzmuskelzellen umzuwandeln, eröffnet vielfältige therapeutische Möglichkeiten", sagt Srivastava. Bis zu einer tatsächlichen Therapie ist es allerdings noch ein langer Weg. Weitere Ergebnisse müssen zuerst zeigen, ob eine derartige Umprogrammierung auch bei menschlichen Zellen möglich ist.

irb/ddp

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Stammzellen - die Multitalente
Embryonale Stammzellen (ES)
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Sie gelten als die zellulären Alleskönner: Reift eine befruchtete Eizelle zu einer Blastozyste, einem kleinen Zellklumpen, heran, entsteht in deren Inneren eine Masse aus embryonalen Stammzellen. Die noch nicht differenzierten Stammzellen können sich zu jeder Zellart des menschlichen Körpers entwickeln. Voraussetzung ist, dass sie mit den richtigen Wachstumsfaktoren behandelt werden.
Induzierte pluripotente Stammzellen (iPS)
Körperzellen einfach in Stammzellen umprogrammieren - das gelang Forschern durch das Einschleusen ganz bestimmter Steuerungsgene. Aus den dabei entstandenen maßgeschneiderten Stammzellen züchteten sie erfolgreich verschiedene Körperzellen. Diese Methode ist nicht nur elegant, sondern auch ethisch unbedenklich, da dabei kein Embryo hergestellt und zerstört wird. Allerdings birgt die Methode noch Risiken, weil für das Einschleusen der Gene Viren benötigt werden. Die Gene werden vom Virus verstreut im Genom eingebaut, wichtige Gene der Zelle können dabei beschädigt werden, die Zelle kann entarten. Es besteht Krebsgefahr. Zudem bauen auch die Viren ihr Erbgut ein. Forschern gelang jedoch mittlerweile die Reprogrammierung ohne Viren und mit anschließender Entfernung der Gene.
Proteininduzierte pluripotente Stammzellen (piPS)
Zellen reprogrammieren - nur durch Zugabe von Molekülen und ohne Veränderung des Erbgutes. Dies gelang Forschern erstmals im April 2009. Damit räumten sie potentielle Risiken aus, die das Einschleusen der Reprogrammiergene barg.
Keimbahn abgeleitete pluripotente Stammzellen (gPS)
Keimbahn-Stammzellen können normalerweise nur Spermien erzeugen. Aber man kann sie auch in pluripotente Stammzellen verwandeln. Diese "germline derived pluripotent stem cells" (gPS) bieten ein großes Potential, denn ihr Erbgut ist noch relativ unbeschädigt. Forschern gelang die Verwandlung an Hodenzellen von Mäusen - nur durch ganz bestimmte Zuchtbedingungen.
Adulte Stammzellen
Nicht nur Embryonen sind eine Quelle der Zellen, aus denen sich verschiedene Arten menschlichen Gewebes entwickeln können. In etwa 20 Organen inklusive der Muskeln, der Knochen, der Haut, der Plazenta und des Nervensystems haben Forscher adulte Stammzellen aufgespürt. Sie besitzen zwar nicht die volle Wandlungsfähigkeit der embryonalen Stammzellen, bereiten aber auch keine ethischen Probleme: Einem Erwachsenen werden die adulten Stammzellen einfach entnommen und in Zellkulturen durch Zugabe entsprechender Wachstumsfaktoren so umprogrammiert, dass sie zu den gewünschten Gewebearten heranreifen.
Ethik und Recht
Die Stammzellforschung birgt ethische Konflikte. Embryonale Stammzellen werden aus Embryonen gewonnen, die entweder eigens hergestellt werden oder bei künstlichen Befruchtungen übriggeblieben sind. Dabei wird der Embryo zerstört. Die Argumentation der Befürworter: Die Embryonen würden ohnehin vernichtet. Kritiker sprechen dagegen von der Tötung ungeborenen Lebens. In Deutschland ist das Herstellen menschlicher Embryonen zur Gewinnung von Stammzellen verboten. In Ausnahmefällen erlaubt das Gesetz aber den Import von Stammzellen, die vor dem 1. Mai 2007 hergestellt wurden. In Großbritannien und Südkorea ist das therapeutische Klonen ausdrücklich erlaubt, ebenso in den USA.

Fotostrecke
Gentechnik: Verwandelte Zellen
Chronik der Stammzellforschung
1998 - Embryonale Stammzellen
Die internationale Stammzellforschung hat sich seit 1998 extrem rasch entwickelt. Der US-Forscher James Thomson gewann damals weltweit erstmals embryonale Stammzellen aus übriggebliebenen Embryonen von Fruchtbarkeitskliniken. Sie galten sofort als Hoffnungsträger, um Ersatzgewebe für Patienten mit Diabetes, Parkinson oder anderen Erkrankungen zu schaffen. Die Technik ist aber ethisch umstritten, da dafür Embryonen zerstört werden müssen. In Deutschland ist sie verboten. Seitdem suchen Forscher nach ethisch unbedenklichen Wegen.
2006 - Induzierte pluripotente Stammzellen (iPS)
Im August 2006 präsentieren die Japaner Kazutoshi Takahashi und Shinya Yamanaka eine erste Lösung. Sie versetzen Schwanzzellen von Mäusen mit Hilfe von vier Kontrollgenen in eine Art embryonalen Zustand zurück. Das Produkt nennen sie induzierte pluripotente Stammzellen (iPS-Zellen). Der Nachteil: Die eingesetzten Gene können das Krebsrisiko bei einem späteren medizinischen Einsatz erhöhen.
2007 - Menschliche iPS-Zellen
Im Jahr 2007 gibt es entsprechende Erfolge mit menschlichen Hautzellen. Nach und nach können die Forscher auf ein Kontrollgen nach dem anderen verzichten, um die iPS-Zellen herzustellen.
Februar 2009 - Nur noch ein Reprogrammier-Gen
Im Februar 2009 präsentiert der Münsteraner Professor Hans Schöler iPS-Zellen von Mäusen, die er nur mit Hilfe eines Kontrollgens aus Nervenstammzellen gewonnen hatte.
März 2009 - Reprogrammier-Gene entfernt
Anfang März 2009 stellen zwei Forscherteams schließlich iPS-Zellen vor, die keinerlei Kontrollgene mehr im Erbgut enthalten. Sie hatten die Kontrollgene in das Erbgut von menschlichen Hautzellen eingefügt und nach der Arbeit wieder aus dem Erbgut herausgeschnitten.
März 2009 - Reprogrammier-Gene nicht im Erbgut
Ende März 2009 veröffentlicht der US-Forscher James Thomson eine Arbeit, bei der er die Kontrollgene nicht einmal mehr ins Erbgut der Zellen einschleusen muss. Er gab sie nur in einem Ring (Plasmid) in die Zelle und zog sie später wieder heraus.
April 2009 - Reprogrammierung von Mauszellen mit Proteinen
Ende April 2009 kommt ein US-amerikanisches Forscherteam um Sheng Ding mit Beteiligung von Hans Schöler ganz ohne Gene aus und nutzt nur noch Proteine, um die Hautzellen von Mäusen zu reprogrammieren. Damit ist das zusätzliche Krebsrisiko ausgeschlossen, das beim Einsatz von eingeschleusten Genen generell besteht.
Mai 2009 - Reprogrammierung menschlicher Zellen mit Proteinen
Einem südkoreanisch-US-amerikanischem Team um Robert Lanza gelingt die Reprogrammierung menschlicher Hautzellen nur durch Zugabe von Proteinen.
Oktober 2010 - Reprogrammierung menschlicher Zellen mit RNA-Schnipseln
Bostoner Forscher um Derrick Rossi probieren eine weitere Methode, um das Einschleusen von Fremd-DNA zu vermeiden: Das Team erzeugte künstliche Schnipsel aus sogenannter Messenger-RNA. Diese Moleküle entstehen in der Zelle während der Übersetzung des Gens in das Protein. Mit Hilfe dieser modifizierten RNA-Moleküle werden diejenigen Erbinformationen in die Zelle geschleust, die zur Herstellung der Reprogrammierproteine notwendig sind. Die RNA-Moleküle dringen nicht in den Zellkern und beschädigen somit nicht das darinliegende Erbgut, wie es etwa bei der Virenmethode der Fall ist. Zudem ist die Methide wesentlich effizienter und schneller als bisherige Verfahren zur Herstellung von iPS.
Januar 2010 - Direkte Umwandlung von Körperzellen
Warum den Umweg über Stammzellen gehen? Einem Forscherteam um Marius Wernig von der Stanford University School of Medicine gelang es, Hautzellen von Mäusen direkt in einen anderen Zelltyp zu verwandeln. Die Forscher schleusten drei Gene in die Zellen und verwandelten die Hautzellen in weniger als einer Woche in voll funktionstüchtige Nervenzellen.
Januar 2011 - Direkte Umwandlung ohne Umweg über Stammzellen
Einen Schritt weiter gehen Forscher vom Scipps Research Institute im kalifornischen La Jolla: Sie nehmen quasi eine Abkürzung. Anstatt die Körperzellen erst in pluripotente Stammzellen umzuprogrammieren, wandelten sie Hautzellen direkt in Herzzellen um. Das Verfahren könnte die Herstellung von Körper-Ersatzteilen extrem beschleunigen.
Februar 2011 - Forscher entdecken gefährliche Mutationen
Zwei große Forscherteams haben sich an die Arbeit gemacht und das Erbgut verschiedener iPS-Zelllinien untersucht. Dabei haben sie festgestellt, dass es bei der Herstellung von iPS-Zellen zu genetischen Veränderungen kommen kann, die sogar das Risiko für Krebs erhöhen könnten. Das wirft Zweifel an der Zuverlässigkeit und Praxistauglichkeit der neuen Technik auf, die als vielversprechend für die Zucht von körpereigenen Geweben für Transplantationen gilt. Die Forscher fordern daher jetzt die genaue genetische Untersuchung der vielseitigen Zellen, bevor erste Studien an Patienten beginnen.


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