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Gentechnik: Forscher verwandeln Haut- in Herzzellen

Es ist ein Coup, der die Herstellung von Körper-Ersatzteilen enorm beschleunigen könnte: Forscher haben Hautzellen ohne Umweg direkt in Herzzellen verwandelt. Das Verfahren nutzt eine bisher unbekannte Abkürzung - und erspart den Weg über embryonale Stammzellen.

Herzmuskelzellen in Kultur: Wissenschaftler sind in der Lage, den Zelltyp zu ändern Zur Großansicht
DPA/ Jem A. Efe

Herzmuskelzellen in Kultur: Wissenschaftler sind in der Lage, den Zelltyp zu ändern

US-Forscher haben Hautzellen direkt in schlagende Herzzellen umgewandelt. "In elf Tagen gelangten wir von Hautzellen in einer Kulturschale zu schlagenden Herzzellen", sagte Studienleiter Sheng Ding vom Scripps Research Institute im kalifornischen La Jolla. "Der Anblick war phänomenal." Bisher mussten Forscher die Zellen immer erst in ein Embryonalstadium zurücksetzen, um neue Zelltypen herzustellen. Derart umprogrammierte Zellen heißen induzierte pluripotente Stammzellen (iPS, siehe Kasten links).

Ding und Kollegen nahmen jetzt im Versuch mit Mäusezellen eine Abkürzung. Dazu schleusten sie vier bereits bekannte Gene in die Zellen ein, die bisher zur Rückprogrammierung von ausgewachsenen Zellen genutzt wurden. Doch im Gegensatz zu bisherigen Experimenten deaktivierten die Wissenschaftler diese Gene - lange bevor die Zellen sich in einen Embryonalzustand verwandelt hatten. Dann gaben die Forscher den Zellen ein Signal, sich in Herzzellen zu verwandeln, wie sie im britischen Fachblatt "Nature Cell Biology" schreiben. Dazu nutzten die Wissenschaftler einen Cocktail aus speziellen Wachstumsfaktoren.

Ding betont, dass Hautzellen sich so auch in Zellen des Gehirns oder der Bauchspeicheldrüse umwandeln ließen. "Es ist wie bei einem Raketenflug", sagte Ding laut einer Pressemitteilung des Scripps Institute. Bisher gelte die Ansicht, dass man auf dem Mond zwischenlanden müsse, um zu Planeten zu fliegen. Doch in diesem Fall könne die Rakete direkt zu den Planeten gelenkt werden. "Das ist ein total neues Paradigma", schwärmt Ding.

Er hoffe, mit dieser Technik Probleme zu umgehen, die andere Forscher bisher beim Zurücksetzen der Zellen in den Embryonalzustand hätten, und die Gesamtzeit erheblich zu verkürzen. Verglichen mit den bisher herkömmlichen Methoden konnten Ding und seine Kollegen die Verwandlung der Zellen fast dreimal so schnell durchführen: elf Tage anstelle von etwa vier bis fünf Wochen.

Das Team um Ding versucht derzeit, die vier Rückprogrammierungs-Gene zu ersetzen, deren Einsatz Krebs auslösen könnte. Bei der Umwandlung von Zellen in ihren Embryonalzustand - also in iPS-Zellen - kommen einige Forscher bereits ohne diese Gene aus.

Wie die meisten Stammzellforscher möchten Ding und seine Kollegen mit ihren Zellen eines Tages Patienten helfen, die an Parkinson, Alzheimer oder Herzkrankheiten leiden. Seit mehr als 20 Jahren forschen die Experten daran, aus menschlichen embryonalen Stammzellen oder ähnlichen Zellen Gewebe für Patienten zu züchten. Trotz vieler Fortschritte im Labor und in Tierversuchen gibt es aber noch keine breit anwendbare Therapie.

cib/dpa

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1. Not...
böd 31.01.2011
... bzw. Mangel macht erfinderisch ;)
2. Da haben Sie leider gar nicht recht...
mrm_berlin 31.01.2011
...denn ohne Jahrzehntelange Erforschung der Signalkaskaden in embryonalen Stammzellen hätten wir weder Kenntnis über Wege zur Induktion von Pluripotenz, noch über Möglichkeiten der Transdifferenzierung (wie im vorliegenden Fall). Embryonale Stammzellforschung ist die Grundlage für beide Forschungsfelder...
3. Kinders, das Hauptproblem ist genau wie vor zehn Jahren ungelöst!
Dumme Fragen 31.01.2011
Denn die Methode, die Gene in die Wirtszelle zu bringen, hab ich schon 1997 angewendet, und bisher kann ich keinen Weiterentwicklung entdecken, welche die damit verbundenen Probleme lösen würde: Zitat aus der Originalarbeit "Retroviral packaging and transduction. Retroviruses encoding Oct4, Sox2, Klf4 and c-Myc were individually packaged in PLAT-E cells using pMXs-based vectors (Addgene) and infections were carried out as previously described35."
4. Auch dumme Fragen kann man beantworten
Pat217 31.01.2011
Das von Ihnen beschriebene "Problem" (welches m.E. kein großes Problem ist) wurde schon vor einiger Zeit (2009) behoben. Stichwort hier: piPSC. Aber um die retrovirale Lieferung der Gene geht es in diesem Artikel auch gar nicht.
5. Re
Dumme Fragen 02.02.2011
Zitat von Pat217Das von Ihnen beschriebene "Problem" (welches m.E. kein großes Problem ist) wurde schon vor einiger Zeit (2009) behoben. Stichwort hier: piPSC. Aber um die retrovirale Lieferung der Gene geht es in diesem Artikel auch gar nicht.
Bitte genauer: pig Pluripotent Stem Cells aka piPSC sind doch nur eine Gruppe von Stammzellen, die auch mit Retroviren umprogrammiert wurden (oder mit Lentiviren). Also, wenn die Gene ohne Viren geliefert werden, hab ich nichts dagegen.
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Stammzellen - die Multitalente
Embryonale Stammzellen (ES)
Sie gelten als die zellulären Alleskönner: Reift eine befruchtete Eizelle zu einer Blastozyste, einem kleinen Zellklumpen, heran, entsteht in deren Inneren eine Masse aus embryonalen Stammzellen. Die noch nicht differenzierten Stammzellen können sich zu jeder Zellart des menschlichen Körpers entwickeln. Voraussetzung ist, dass sie mit den richtigen Wachstumsfaktoren behandelt werden.
Induzierte pluripotente Stammzellen (iPS)
Körperzellen einfach in Stammzellen umprogrammieren - das gelang Forschern durch das Einschleusen ganz bestimmter Steuerungsgene. Aus den dabei entstandenen maßgeschneiderten Stammzellen züchteten sie erfolgreich verschiedene Körperzellen. Diese Methode ist nicht nur elegant, sondern auch ethisch unbedenklich, da dabei kein Embryo hergestellt und zerstört wird. Allerdings birgt die Methode noch Risiken, weil für das Einschleusen der Gene Viren benötigt werden. Die Gene werden vom Virus verstreut im Genom eingebaut, wichtige Gene der Zelle können dabei beschädigt werden, die Zelle kann entarten. Es besteht Krebsgefahr. Zudem bauen auch die Viren ihr Erbgut ein. Forschern gelang jedoch mittlerweile die Reprogrammierung ohne Viren und mit anschließender Entfernung der Gene.
Proteininduzierte pluripotente Stammzellen (piPS)
Zellen reprogrammieren - nur durch Zugabe von Molekülen und ohne Veränderung des Erbgutes. Dies gelang Forschern erstmals im April 2009. Damit räumten sie potentielle Risiken aus, die das Einschleusen der Reprogrammiergene barg.
Keimbahn abgeleitete pluripotente Stammzellen (gPS)
Keimbahn-Stammzellen können normalerweise nur Spermien erzeugen. Aber man kann sie auch in pluripotente Stammzellen verwandeln. Diese "germline derived pluripotent stem cells" (gPS) bieten ein großes Potential, denn ihr Erbgut ist noch relativ unbeschädigt. Forschern gelang die Verwandlung an Hodenzellen von Mäusen - nur durch ganz bestimmte Zuchtbedingungen.
Adulte Stammzellen
Nicht nur Embryonen sind eine Quelle der Zellen, aus denen sich verschiedene Arten menschlichen Gewebes entwickeln können. In etwa 20 Organen inklusive der Muskeln, der Knochen, der Haut, der Plazenta und des Nervensystems haben Forscher adulte Stammzellen aufgespürt. Sie besitzen zwar nicht die volle Wandlungsfähigkeit der embryonalen Stammzellen, bereiten aber auch keine ethischen Probleme: Einem Erwachsenen werden die adulten Stammzellen einfach entnommen und in Zellkulturen durch Zugabe entsprechender Wachstumsfaktoren so umprogrammiert, dass sie zu den gewünschten Gewebearten heranreifen.
Ethik und Recht
Die Stammzellforschung birgt ethische Konflikte. Embryonale Stammzellen werden aus Embryonen gewonnen, die entweder eigens hergestellt werden oder bei künstlichen Befruchtungen übriggeblieben sind. Dabei wird der Embryo zerstört. Die Argumentation der Befürworter: Die Embryonen würden ohnehin vernichtet. Kritiker sprechen dagegen von der Tötung ungeborenen Lebens. In Deutschland ist das Herstellen menschlicher Embryonen zur Gewinnung von Stammzellen verboten. In Ausnahmefällen erlaubt das Gesetz aber den Import von Stammzellen, die vor dem 1. Mai 2007 hergestellt wurden. In Großbritannien und Südkorea ist das therapeutische Klonen ausdrücklich erlaubt, ebenso in den USA.

Chronik der Stammzellforschung
1998 - Embryonale Stammzellen
Die internationale Stammzellforschung hat sich seit 1998 extrem rasch entwickelt. Der US-Forscher James Thomson gewann damals weltweit erstmals embryonale Stammzellen aus übriggebliebenen Embryonen von Fruchtbarkeitskliniken. Sie galten sofort als Hoffnungsträger, um Ersatzgewebe für Patienten mit Diabetes, Parkinson oder anderen Erkrankungen zu schaffen. Die Technik ist aber ethisch umstritten, da dafür Embryonen zerstört werden müssen. In Deutschland ist sie verboten. Seitdem suchen Forscher nach ethisch unbedenklichen Wegen.
2006 - Induzierte pluripotente Stammzellen (iPS)
Im August 2006 präsentieren die Japaner Kazutoshi Takahashi und Shinya Yamanaka eine erste Lösung. Sie versetzen Schwanzzellen von Mäusen mit Hilfe von vier Kontrollgenen in eine Art embryonalen Zustand zurück. Das Produkt nennen sie induzierte pluripotente Stammzellen (iPS-Zellen). Der Nachteil: Die eingesetzten Gene können das Krebsrisiko bei einem späteren medizinischen Einsatz erhöhen.
2007 - Menschliche iPS-Zellen
Im Jahr 2007 gibt es entsprechende Erfolge mit menschlichen Hautzellen. Nach und nach können die Forscher auf ein Kontrollgen nach dem anderen verzichten, um die iPS-Zellen herzustellen.
Februar 2009 - Nur noch ein Reprogrammier-Gen
Im Februar 2009 präsentiert der Münsteraner Professor Hans Schöler iPS-Zellen von Mäusen, die er nur mit Hilfe eines Kontrollgens aus Nervenstammzellen gewonnen hatte.
März 2009 - Reprogrammier-Gene entfernt
Anfang März 2009 stellen zwei Forscherteams schließlich iPS-Zellen vor, die keinerlei Kontrollgene mehr im Erbgut enthalten. Sie hatten die Kontrollgene in das Erbgut von menschlichen Hautzellen eingefügt und nach der Arbeit wieder aus dem Erbgut herausgeschnitten.
März 2009 - Reprogrammier-Gene nicht im Erbgut
Ende März 2009 veröffentlicht der US-Forscher James Thomson eine Arbeit, bei der er die Kontrollgene nicht einmal mehr ins Erbgut der Zellen einschleusen muss. Er gab sie nur in einem Ring (Plasmid) in die Zelle und zog sie später wieder heraus.
April 2009 - Reprogrammierung von Mauszellen mit Proteinen
Ende April 2009 kommt ein US-amerikanisches Forscherteam um Sheng Ding mit Beteiligung von Hans Schöler ganz ohne Gene aus und nutzt nur noch Proteine, um die Hautzellen von Mäusen zu reprogrammieren. Damit ist das zusätzliche Krebsrisiko ausgeschlossen, das beim Einsatz von eingeschleusten Genen generell besteht.
Mai 2009 - Reprogrammierung menschlicher Zellen mit Proteinen
Einem südkoreanisch-US-amerikanischem Team um Robert Lanza gelingt die Reprogrammierung menschlicher Hautzellen nur durch Zugabe von Proteinen.
Oktober 2010 - Reprogrammierung menschlicher Zellen mit RNA-Schnipseln
Bostoner Forscher um Derrick Rossi probieren eine weitere Methode, um das Einschleusen von Fremd-DNA zu vermeiden: Das Team erzeugte künstliche Schnipsel aus sogenannter Messenger-RNA. Diese Moleküle entstehen in der Zelle während der Übersetzung des Gens in das Protein. Mit Hilfe dieser modifizierten RNA-Moleküle werden diejenigen Erbinformationen in die Zelle geschleust, die zur Herstellung der Reprogrammierproteine notwendig sind. Die RNA-Moleküle dringen nicht in den Zellkern und beschädigen somit nicht das darinliegende Erbgut, wie es etwa bei der Virenmethode der Fall ist. Zudem ist die Methide wesentlich effizienter und schneller als bisherige Verfahren zur Herstellung von iPS.
Januar 2010 - Direkte Umwandlung von Körperzellen
Warum den Umweg über Stammzellen gehen? Einem Forscherteam um Marius Wernig von der Stanford University School of Medicine gelang es, Hautzellen von Mäusen direkt in einen anderen Zelltyp zu verwandeln. Die Forscher schleusten drei Gene in die Zellen und verwandelten die Hautzellen in weniger als einer Woche in voll funktionstüchtige Nervenzellen.
Januar 2011 - Direkte Umwandlung ohne Umweg über Stammzellen
Einen Schritt weiter gehen Forscher vom Scipps Research Institute im kalifornischen La Jolla: Sie nehmen quasi eine Abkürzung. Anstatt die Körperzellen erst in pluripotente Stammzellen umzuprogrammieren, wandelten sie Hautzellen direkt in Herzzellen um. Das Verfahren könnte die Herstellung von Körper-Ersatzteilen extrem beschleunigen.
Februar 2011 - Forscher entdecken gefährliche Mutationen
Zwei große Forscherteams haben sich an die Arbeit gemacht und das Erbgut verschiedener iPS-Zelllinien untersucht. Dabei haben sie festgestellt, dass es bei der Herstellung von iPS-Zellen zu genetischen Veränderungen kommen kann, die sogar das Risiko für Krebs erhöhen könnten. Das wirft Zweifel an der Zuverlässigkeit und Praxistauglichkeit der neuen Technik auf, die als vielversprechend für die Zucht von körpereigenen Geweben für Transplantationen gilt. Die Forscher fordern daher jetzt die genaue genetische Untersuchung der vielseitigen Zellen, bevor erste Studien an Patienten beginnen.
Das Erbgut
Genom
Das Genom bezeichnet das gesamte Erbgut eines Organismus. Außer bei einigen Viren besteht es immer aus DNA (Desoxyribonukleinsäure). Das Genom beinhaltet den Bauplan für die Produktion sämtlicher Proteine (Eiweißmoleküle), die ein Organismus zum Leben benötigt. Ein Gen ist ein Sequenzabschnitt auf dem Genom und beinhaltet die Erbinformation für ein Protein. Die einzelnen Bausteine der DNA sind vier verschiedene Basen: A, C, T und G.
Messenger-RNA (mRNA)
Die mRNA ist eine Art Genabschrift oder Blaupause der DNA. Nur die mRNA kann von den Proteinfabriken der Zellen, den sogenannten Ribosomen gelesen werden. Sie gibt ihnen vor, in welcher Reihenfolge Aminosäuren - die Bausteine von Proteinen - für das jeweilige Protein zu verknüpfen sind.
Codon
Ein Codon ist eine Folge von drei Bausteinen (Nukleotiden oder Basen) der DNA und analog auch der mRNA. Ein Codon steht für eine bestimmte Aminosäure oder als Stoppsignal, welches das Ende einer Bauanweisung für ein Protein kennzeichnet.
Genetischer Code
Der genetische Code ist die Zuordnung der Basen-Dreiergruppen und der Aminosäuren. Da vier verschiedene Basen zur Auswahl stehen, umfasst der genetische Code insgesamt 64 Codons. Für die meisten Aminosäuren gibt es daher mehr als ein Codon. So stehen beispielsweise die Codons CAG und CAA für die gleiche Aminosäure, die Glutaminsäure.
Transfer-RNA (tRNA)
Die tRNAs übernehmen eine Adapterfunktion beim Bau der Proteine: Jede tRNA hat auf der einen Seite jeweils ein sogenanntes Anticodon, das passend zum Codon auf der mRNA ist. Auf der anderen Seite ist sie mit der zugehörigen Aminosäure beladen. Auf diese Weise wird der genetische Code auf der mRNA abgelesen und in die entsprechende Aminosäurekette zum Protein verwandelt. Dieser Prozess geschieht in den Ribosomen.


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