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Regenerative Medizin: Forscher fürchten die dunkle Seite der Stammzellen

Von Cinthia Briseño

Zwei Schritte vor, einen zurück: Indem sie normale Körperzellen umprogrammieren, können Forscher inzwischen auf die ethisch umstrittenen Stammzellen aus Embryos verzichten. Nun kommen aber Zweifel an diese Form der vermeintlichen Alleskönner-Zellen auf. Sie bergen gefährliche Mutationen.

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James Thomson

Induzierte pluripotente Stammzellen: Zweifel an der Sicherheit

Stammzellen sind so etwas wie der Heilige Gral der regenerativen Medizin. Forscher sind begierig auf eine ihrer wesentlichen Eigenschaften: die Pluripotenz. Denn Stammzellen sind "zu vielem mächtig", so die Bedeutung des Begriffs. Ihre Macht liegt darin, dass sie in einem Stadium schlummern, aus dem sie erweckt und in jegliche Zellform verwandelt werden können: Ganz gleich welcher Gewebetyp gewünscht ist - Haut, Nerven, Muskel, Herz oder andere Organe - aus einer pluripotenten Stammzelle kann alles erwachsen.

Dem Patienten sollen Stammzellen so eines Tages als Ersatzteillager für geschädigtes Gewebe dienen. An dieser Stelle führen Wissenschaftler gerne Beispiele wie Alzheimer, Diabetes, Parkinson oder Rückenmarksverletzungen an. Gelänge es, das erkrankte Gewebe durch neu gezüchtetes zu ersetzen, stünden den Betroffenen revolutionäre Therapien zur Verfügung. Doch wie immer bei solchen Ansätzen in der Medizin gilt es, noch etliche Hürden zu überwinden. Eine davon erregt seit vielen Jahren die Gemüter: Um pluripotente Stammzellen zu gewinnen, muss man Embryonen zerstören.

Inzwischen ist die Stammzellforschung aber zwei große Schritte weiter: Sie hat nicht nur verstanden, wie man Stammzellen gezielt dazu bringt, sich in spezielle Zelltypen zu verwandeln. Inzwischen können Forscher auch die Gewinnung von Stammzellen aus Embryos umgehen (was in Deutschland ohnehin verboten ist), indem sie gewöhnliche Körperzellen in einem komplexen Prozess zu den Alleskönnern umprogrammieren.

Jetzt erkennen die Stammzellforscher, dass sie trotz dieser Erfolge einen Schritt zurückgehen müssen. Gleich drei Fachartikel im Wissenschaftsjournal "Nature" ( Hussein et al., Gore et al., Lister et al.) beschäftigen sich mit der dunklen Seite dieser sogenannten induzierten pluripotenten Stammzellen (iPS, siehe Kasten links) - und alle drei Arbeiten lassen nur ein Resumée zu: Eine Therapie mit solchen umprogrammierten Zellen wäre zu diesem Zeitpunkt noch viel zu gefährlich, denn in ihrem Erbgut finden sich bedenkliche Fehler, die sogar das Risiko für Krebs steigern können.

Es ist nicht das erste Mal, dass Forscher Zweifel an der Praxistauglichkeit von iPS-Zellen hegen. Die aktuellen Studien setzen sich nun im Detail damit auseinander, wie stark das Erbgut der iPS-Zellen verändert ist, wie die Veränderungen aussehen und welche Folgen sie möglicherweise haben können.

Wichtige Mammutaufgabe

Es war eine wahre Mammutaufgabe, das gesamte Erbgut solcher iPS-Zellen zu untersuchen. Zelllinie um Zellline, gezüchtet in den verschiedensten Laboren weiltweit, DNA-Baustein um DNA-Baustein. Zwei große Forscherkonsortien arbeiteten daran, die Liste aller beteiligten Wissenschaftler ist lang. Darunter finden sich namhafte Beispiele wie etwa Andras Nagy von der University of Toronto in Kanada, dessen Arbeitsgruppe entscheidende Beiträge bei der Entwicklung von Umprogrammier-Methoden geliefert hat, sowie der bekannte Bonner Mediziner Oliver Brüstle, der zu den wenigen Forschern gehört, die hierzulande mit bestimmten embryonalen Stammzelllinien arbeiten dürfen.

Für die Wissenschaft ist diese Arbeit von großem Wert, denn nur wenn die Forscher die Risiken einer möglichen Stammzelltherapie kennen und deren Bedenken mit Hilfe weiterer Entwicklungen ausräumen können, haben die iPS-Zellen als potentielle Wunderwaffe eine reale Chance und können es jemals bis in klinische Studien schaffen.

Nun sind also zumindest die wesentlichen Risiken und Hürden der iPS-Methoden erkannt. Martin Pera zufolge, ebenfalls ein renommierter Stammzellforscher von der University of Southern California, der nicht an den Studien beteiligt war, aber einen Kommentar dazu verfasst hat, fasst sie in drei Punkten zusammen:

  • iPS-Zellen können genetische Anomalien aufweisen. Das heißt, ihr Erbgut ist im Vergleich zu gewöhnlichen Körperzellen (in diesem Fall Hautzellen) sowie embryonalen Stammzellen verändert. Teilweise betreffen diese Veränderungen nur einzelne DNA-Bausteine (Mutationen), teilweise aber auch ganze Abschnitte auf der DNA. Manchmal kann sich sogar die Zahl der Chromosomen ändern, was besonders schwerwiegende Folgen mit sich tragen könnte. Zudem ist nicht nur die Abfolge der DNA-Bausteine von Veränderungen betroffen - auch die molekularen Schalter, die die Arbeitsweise der Gene verändern und darüber entscheiden, ob ein Gen aktiv oder stillgelegt ist, sind in iPS-Zellen teilweise verändert.
  • Die Veränderungen können, je nach Methode der Umprogrammierung, zu verschiedenen Zeitpunkten auftreten. Einige Veränderungen finden sich bereits in den Körperzellen, aus denen die iPS-Zellen gezüchtet werden. Andere Veränderungen tauchen zu Beginn des Umprogrammierungsprozesses auf, andere wiederum erst nach der komplexen Prozedur.
  • Einige Studienergebnisse deuten darauf hin, dass die Veränderungen des Erbguts häufig solche Bereiche treffen, die bei der Kontrolle des Zellwachstums eine Rolle spielen. Fehler in diesen DNA-Regionen können aber das Risiko für Krebs deutlich erhöhen.

Nagy, der Stammzellforscher, der sich einst sehr viel von den iPS-Zellen versprach und zu jenen gehörte, die glaubten, dass die "saubere" Stammzelle schon in greifbarer Nähe sei, fordert jetzt angesichts dieser Ergebnisse: "Die Erbgutanalyse sollte Bestandteil der Qualitätskontrolle von iPS-Zelllinien sein." Nur so könne man sicher gehen, dass diese Zellen genetisch normal seien - und sie für therapeutische Zwecke überhaupt nutzen.

Pera aber schreibt in seinem Kommentar, dass die Studien eine wesentliche Frage weitestgehend offen lassen: Es sei immer noch nicht klar, welche Schritte der Umprogrammierung von Körperzellen zu den genetischen Veränderungen der iPS-Zellen beitragen können. Zudem wisse man nicht, welche Bereiche des Erbguts besonders anfällig dafür seien.

Wie man es drehe und wende, die Take-Home-Message sei in jedem Fall eindeutig, sagt Kun Zhang von der University of California in San Diego, der eine der drei Arbeiten geleitet hat: Bevor man also die iPS aus den gewöhnlichen Körperzellen eines Patienten züchte und wieder in den Körper zurückgebe, müsse man sicher gehen, dass das Genom dieser Zellen das gleiche sei wie das ursprüngliche. Denn: "Bei der Umprogrammierung können Dinge schief gehen."

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1. Regenerative Medizin
Meineserachtens 03.03.2011
Ips sind nicht die aktuelle Stossrichtung, vielmehr dass was Robert Lanza mit seiner Advanced Cell Technology Corporation mittlerweile auf dem Weg bringt. Aktuell zwei genehmigte FDA-Zulassungen für SMD und AMD (Makular Degeneration) sowie neuerdings ein Patent auf die einzigartige Blastomere Technik mit der man embryonale Stammzellen nicht mehr zerstört. Wer mehr erfahren will schaue sich dieses Unternehmen an, das an der OCTBB in USA als ACTC.OB gelistet ist. Das ist die Zukunft ...
2. Anders als gedacht
Clawog 03.03.2011
"Anders als gedacht", so wird wohl die Erkenntnis des Menschen für alle Ewigkeit sein. Er glaubt nur an das, was er sieht und wundert sich hinterher, dass das, was er gesehen hat, anders ist als gedacht. Es wird so lange weiter gehen, bis die künstliche Intelligenz ihn ersetzt hat. Dann herrscht ewige Ruhe.
3. ...
felisconcolor 03.03.2011
Zitat von Clawog"Anders als gedacht", so wird wohl die Erkenntnis des Menschen für alle Ewigkeit sein. Er glaubt nur an das, was er sieht und wundert sich hinterher, dass das, was er gesehen hat, anders ist als gedacht. Es wird so lange weiter gehen, bis die künstliche Intelligenz ihn ersetzt hat. Dann herrscht ewige Ruhe.
Das Atom ist unteilbar Die Erde ist eine Scheibe Die Sonne kreist um die Erde Die Natur lässt kein Vakuum zu In den Eisenbahnen wird man von der Beschleunigung zerquetscht Die steigende Anzahl der Pferde lässt New York im Mist versinken Immer haben die Menschen gedacht, sie hätten die allumfassende Wahrheit gefunden. Gott sei Dank war es dann nicht so. Warum soll es nicht bis in alle Ewigkeiten so weiter gehen. Jede Antwort hat bisher für weitere interessante Fragen gesorgt. Für viele Menschen war die erste Herztranspaltation ein Wunder. Heute ist sie für viele Menschen ein Segen. Ich bewundere Menschen die nie müde sind zu fragen was sich hinter der nächsten Antwort verbirgt.
4. vakuum
zabki, 03.03.2011
Zitat von felisconcolorDas Atom ist unteilbar Die Erde ist eine Scheibe Die Sonne kreist um die Erde Die Natur lässt kein Vakuum zu In den Eisenbahnen wird man von der Beschleunigung zerquetscht Die steigende Anzahl der Pferde lässt New York im Mist versinken Immer haben die Menschen gedacht, sie hätten die allumfassende Wahrheit gefunden. Gott sei Dank war es dann nicht so. Warum soll es nicht bis in alle Ewigkeiten so weiter gehen. Jede Antwort hat bisher für weitere interessante Fragen gesorgt. Für viele Menschen war die erste Herztranspaltation ein Wunder. Heute ist sie für viele Menschen ein Segen. Ich bewundere Menschen die nie müde sind zu fragen was sich hinter der nächsten Antwort verbirgt.
Stimmt, das tut sie auch nicht
5. ***
Apolllo 03.03.2011
Zitat von zabkiStimmt, das tut sie auch nicht
Ist das eine Anspielung auf Entropie? Weil dann kann man auch die Gravitation anführen, als Gegenbeispiel...
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Stammzellen - die Multitalente
Embryonale Stammzellen (ES)
AFP
Sie gelten als die zellulären Alleskönner: Reift eine befruchtete Eizelle zu einer Blastozyste, einem kleinen Zellklumpen, heran, entsteht in deren Inneren eine Masse aus embryonalen Stammzellen. Die noch nicht differenzierten Stammzellen können sich zu jeder Zellart des menschlichen Körpers entwickeln. Voraussetzung ist, dass sie mit den richtigen Wachstumsfaktoren behandelt werden.
Induzierte pluripotente Stammzellen (iPS)
Körperzellen einfach in Stammzellen umprogrammieren - das gelang Forschern durch das Einschleusen ganz bestimmter Steuerungsgene. Aus den dabei entstandenen maßgeschneiderten Stammzellen züchteten sie erfolgreich verschiedene Körperzellen. Diese Methode ist nicht nur elegant, sondern auch ethisch unbedenklich, da dabei kein Embryo hergestellt und zerstört wird. Allerdings birgt die Methode noch Risiken, weil für das Einschleusen der Gene Viren benötigt werden. Die Gene werden vom Virus verstreut im Genom eingebaut, wichtige Gene der Zelle können dabei beschädigt werden, die Zelle kann entarten. Es besteht Krebsgefahr. Zudem bauen auch die Viren ihr Erbgut ein. Forschern gelang jedoch mittlerweile die Reprogrammierung ohne Viren und mit anschließender Entfernung der Gene.
Proteininduzierte pluripotente Stammzellen (piPS)
Zellen reprogrammieren - nur durch Zugabe von Molekülen und ohne Veränderung des Erbgutes. Dies gelang Forschern erstmals im April 2009. Damit räumten sie potentielle Risiken aus, die das Einschleusen der Reprogrammiergene barg.
Keimbahn abgeleitete pluripotente Stammzellen (gPS)
Keimbahn-Stammzellen können normalerweise nur Spermien erzeugen. Aber man kann sie auch in pluripotente Stammzellen verwandeln. Diese "germline derived pluripotent stem cells" (gPS) bieten ein großes Potential, denn ihr Erbgut ist noch relativ unbeschädigt. Forschern gelang die Verwandlung an Hodenzellen von Mäusen - nur durch ganz bestimmte Zuchtbedingungen.
Adulte Stammzellen
Nicht nur Embryonen sind eine Quelle der Zellen, aus denen sich verschiedene Arten menschlichen Gewebes entwickeln können. In etwa 20 Organen inklusive der Muskeln, der Knochen, der Haut, der Plazenta und des Nervensystems haben Forscher adulte Stammzellen aufgespürt. Sie besitzen zwar nicht die volle Wandlungsfähigkeit der embryonalen Stammzellen, bereiten aber auch keine ethischen Probleme: Einem Erwachsenen werden die adulten Stammzellen einfach entnommen und in Zellkulturen durch Zugabe entsprechender Wachstumsfaktoren so umprogrammiert, dass sie zu den gewünschten Gewebearten heranreifen.
Ethik und Recht
Die Stammzellforschung birgt ethische Konflikte. Embryonale Stammzellen werden aus Embryonen gewonnen, die entweder eigens hergestellt werden oder bei künstlichen Befruchtungen übriggeblieben sind. Dabei wird der Embryo zerstört. Die Argumentation der Befürworter: Die Embryonen würden ohnehin vernichtet. Kritiker sprechen dagegen von der Tötung ungeborenen Lebens. In Deutschland ist das Herstellen menschlicher Embryonen zur Gewinnung von Stammzellen verboten. In Ausnahmefällen erlaubt das Gesetz aber den Import von Stammzellen, die vor dem 1. Mai 2007 hergestellt wurden. In Großbritannien und Südkorea ist das therapeutische Klonen ausdrücklich erlaubt, ebenso in den USA.

Chronik der Stammzellforschung
1998 - Embryonale Stammzellen
Die internationale Stammzellforschung hat sich seit 1998 extrem rasch entwickelt. Der US-Forscher James Thomson gewann damals weltweit erstmals embryonale Stammzellen aus übriggebliebenen Embryonen von Fruchtbarkeitskliniken. Sie galten sofort als Hoffnungsträger, um Ersatzgewebe für Patienten mit Diabetes, Parkinson oder anderen Erkrankungen zu schaffen. Die Technik ist aber ethisch umstritten, da dafür Embryonen zerstört werden müssen. In Deutschland ist sie verboten. Seitdem suchen Forscher nach ethisch unbedenklichen Wegen.
2006 - Induzierte pluripotente Stammzellen (iPS)
Im August 2006 präsentieren die Japaner Kazutoshi Takahashi und Shinya Yamanaka eine erste Lösung. Sie versetzen Schwanzzellen von Mäusen mit Hilfe von vier Kontrollgenen in eine Art embryonalen Zustand zurück. Das Produkt nennen sie induzierte pluripotente Stammzellen (iPS-Zellen). Der Nachteil: Die eingesetzten Gene können das Krebsrisiko bei einem späteren medizinischen Einsatz erhöhen.
2007 - Menschliche iPS-Zellen
Im Jahr 2007 gibt es entsprechende Erfolge mit menschlichen Hautzellen. Nach und nach können die Forscher auf ein Kontrollgen nach dem anderen verzichten, um die iPS-Zellen herzustellen.
Februar 2009 - Nur noch ein Reprogrammier-Gen
Im Februar 2009 präsentiert der Münsteraner Professor Hans Schöler iPS-Zellen von Mäusen, die er nur mit Hilfe eines Kontrollgens aus Nervenstammzellen gewonnen hatte.
März 2009 - Reprogrammier-Gene entfernt
Anfang März 2009 stellen zwei Forscherteams schließlich iPS-Zellen vor, die keinerlei Kontrollgene mehr im Erbgut enthalten. Sie hatten die Kontrollgene in das Erbgut von menschlichen Hautzellen eingefügt und nach der Arbeit wieder aus dem Erbgut herausgeschnitten.
März 2009 - Reprogrammier-Gene nicht im Erbgut
Ende März 2009 veröffentlicht der US-Forscher James Thomson eine Arbeit, bei der er die Kontrollgene nicht einmal mehr ins Erbgut der Zellen einschleusen muss. Er gab sie nur in einem Ring (Plasmid) in die Zelle und zog sie später wieder heraus.
April 2009 - Reprogrammierung von Mauszellen mit Proteinen
Ende April 2009 kommt ein US-amerikanisches Forscherteam um Sheng Ding mit Beteiligung von Hans Schöler ganz ohne Gene aus und nutzt nur noch Proteine, um die Hautzellen von Mäusen zu reprogrammieren. Damit ist das zusätzliche Krebsrisiko ausgeschlossen, das beim Einsatz von eingeschleusten Genen generell besteht.
Mai 2009 - Reprogrammierung menschlicher Zellen mit Proteinen
Einem südkoreanisch-US-amerikanischem Team um Robert Lanza gelingt die Reprogrammierung menschlicher Hautzellen nur durch Zugabe von Proteinen.
Oktober 2010 - Reprogrammierung menschlicher Zellen mit RNA-Schnipseln
Bostoner Forscher um Derrick Rossi probieren eine weitere Methode, um das Einschleusen von Fremd-DNA zu vermeiden: Das Team erzeugte künstliche Schnipsel aus sogenannter Messenger-RNA. Diese Moleküle entstehen in der Zelle während der Übersetzung des Gens in das Protein. Mit Hilfe dieser modifizierten RNA-Moleküle werden diejenigen Erbinformationen in die Zelle geschleust, die zur Herstellung der Reprogrammierproteine notwendig sind. Die RNA-Moleküle dringen nicht in den Zellkern und beschädigen somit nicht das darinliegende Erbgut, wie es etwa bei der Virenmethode der Fall ist. Zudem ist die Methide wesentlich effizienter und schneller als bisherige Verfahren zur Herstellung von iPS.
Januar 2010 - Direkte Umwandlung von Körperzellen
Warum den Umweg über Stammzellen gehen? Einem Forscherteam um Marius Wernig von der Stanford University School of Medicine gelang es, Hautzellen von Mäusen direkt in einen anderen Zelltyp zu verwandeln. Die Forscher schleusten drei Gene in die Zellen und verwandelten die Hautzellen in weniger als einer Woche in voll funktionstüchtige Nervenzellen.
Januar 2011 - Direkte Umwandlung ohne Umweg über Stammzellen
Einen Schritt weiter gehen Forscher vom Scipps Research Institute im kalifornischen La Jolla: Sie nehmen quasi eine Abkürzung. Anstatt die Körperzellen erst in pluripotente Stammzellen umzuprogrammieren, wandelten sie Hautzellen direkt in Herzzellen um. Das Verfahren könnte die Herstellung von Körper-Ersatzteilen extrem beschleunigen.
Februar 2011 - Forscher entdecken gefährliche Mutationen
Zwei große Forscherteams haben sich an die Arbeit gemacht und das Erbgut verschiedener iPS-Zelllinien untersucht. Dabei haben sie festgestellt, dass es bei der Herstellung von iPS-Zellen zu genetischen Veränderungen kommen kann, die sogar das Risiko für Krebs erhöhen könnten. Das wirft Zweifel an der Zuverlässigkeit und Praxistauglichkeit der neuen Technik auf, die als vielversprechend für die Zucht von körpereigenen Geweben für Transplantationen gilt. Die Forscher fordern daher jetzt die genaue genetische Untersuchung der vielseitigen Zellen, bevor erste Studien an Patienten beginnen.
Das Erbgut
Genom
Das Genom bezeichnet das gesamte Erbgut eines Organismus. Außer bei einigen Viren besteht es immer aus DNA (Desoxyribonukleinsäure). Das Genom beinhaltet den Bauplan für die Produktion sämtlicher Proteine (Eiweißmoleküle), die ein Organismus zum Leben benötigt. Ein Gen ist ein Sequenzabschnitt auf dem Genom und beinhaltet die Erbinformation für ein Protein. Die einzelnen Bausteine der DNA sind vier verschiedene Basen: A, C, T und G.
Messenger-RNA (mRNA)
Die mRNA ist eine Art Genabschrift oder Blaupause der DNA. Nur die mRNA kann von den Proteinfabriken der Zellen, den sogenannten Ribosomen gelesen werden. Sie gibt ihnen vor, in welcher Reihenfolge Aminosäuren - die Bausteine von Proteinen - für das jeweilige Protein zu verknüpfen sind.
Codon
Ein Codon ist eine Folge von drei Bausteinen (Nukleotiden oder Basen) der DNA und analog auch der mRNA. Ein Codon steht für eine bestimmte Aminosäure oder als Stoppsignal, welches das Ende einer Bauanweisung für ein Protein kennzeichnet.
Genetischer Code
Der genetische Code ist die Zuordnung der Basen-Dreiergruppen und der Aminosäuren. Da vier verschiedene Basen zur Auswahl stehen, umfasst der genetische Code insgesamt 64 Codons. Für die meisten Aminosäuren gibt es daher mehr als ein Codon. So stehen beispielsweise die Codons CAG und CAA für die gleiche Aminosäure, die Glutaminsäure.
Transfer-RNA (tRNA)
Die tRNAs übernehmen eine Adapterfunktion beim Bau der Proteine: Jede tRNA hat auf der einen Seite jeweils ein sogenanntes Anticodon, das passend zum Codon auf der mRNA ist. Auf der anderen Seite ist sie mit der zugehörigen Aminosäure beladen. Auf diese Weise wird der genetische Code auf der mRNA abgelesen und in die entsprechende Aminosäurekette zum Protein verwandelt. Dieser Prozess geschieht in den Ribosomen.


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