Von Hubertus Breuer
Frage: Zurück zum Genschalter. Vor RNAi gab es bereits einmal eine Methode, Gene auszuschalten, die ebenfalls als großer Hoffnungsträger galt: die sogenannte Antisense-Methode – komplementär aufgebaute RNA-Stränge, die sich an den Botenmolekülen festsetzen, so dass keine Information mehr abgelesen werden kann. Gehört die jetzt zum alten Eisen?
Tuschl: Wie kommen Sie darauf? Sicher, der Rummel um Antisense war um 2000 sehr groß, als wir plötzlich über die Karte des Humangenoms verfügten, aber nicht wussten, wie man Gene ausschalten sollte. Damals erschien Antisense als die einzige Option. Aber es gab eben auch noch viele Probleme, von denen heute aber etliche gelöst sind. Forscher, die daran arbeiten, haben längst automatisierte Testverfahren für ihre Wirkstoffe eingeführt und pharmakologische Eigenschaften verändert.
Inzwischen hat Antisense auch mehrere Wirkstoffe in klinischen Tests. Also, sofern es überhaupt einen Wettstreit zwischen RNAi und Antisense gibt – sie könnten sich ja auch für verschiedene medizinische Anwendungen als hilfreich erweisen –, so ist der noch nicht entschieden. Antisense hat dabei sogar einige Vorteile: Zur RNAi braucht man ja eine doppelsträngige Molekülstruktur, die 42 negative Ladungen hat. Ein Antisense-Molekül hat nur 15 bis 20 davon. Das erleichtert natürlich seine Aufnahme im Körper.
Frage: Das klingt nicht gerade wie Werbung für Alnylam ...
Tuschl: So ist eben die Sachlage. Und das heißt ja keineswegs, dass Alnylam kein großes Potential hätte.
Frage: Die klinischen Anwendungen für RNAi sind für die Grundlagenforschung auch nicht unmittelbar wichtig. Jetzt kümmern Sie sich offenbar mehr um die Frage, wie die Zelle selbst kurze RNA-Stränge einsetzt, um ihre Mechanismen zu regeln.
Tuschl: RNAi war für mich immer nur ein Intermezzo auf dem Weg zu den regulatorischen Mechanismen der Zelle. Inzwischen beschäftigt sich die Hälfte meiner Labormitarbeiter damit. Dabei geht es um zelleigene Mikro-RNA, die auf die Boten-RNA einwirkt und die Produktion eines Proteins drosselt oder sogar ganz abstellt. Bislang sind sicher um 350 solcher Mikro-RNAs bekannt, am Ende werden es wohl so zwischen 500 und 1000 sein. Es könnte sein, dass diese RNA-Stränge ein wichtiger Faktor bei der Entstehung diverser Krankheiten sind. Wir sind deshalb derzeit vor allem auf der Ausschau nach Krankheitsassoziationen. Fernziel ist, im ganzen Genom und für alle gesunden und kranken Gewebe diese Mikro-RNAs zu kartieren und ihre Funktion zu bestimmen.
Frage: Das klingt wie die Suche nach der Nadel im Heuhaufen.
Tuschl: Sicher, aber wenn viele Molekularbiologen weltweit suchen, werden die schon etwas finden. Wir haben derzeit von den National Institutes of Health (NIH) Gendaten und DNA-Proben von 10.000 Personen bekommen, bei denen Erkrankungen wie Schizophrenie, Parkinson, Autismus oder bipolare Störung diagnostiziert wurden. In diesen DNA-Proben suchen wir jetzt nach Sequenzänderungen im Bereich der Mikro-RNA. Wenn man dann auf diesem Weg auf eine Familie stößt, die eine hohe Rate einer bestimmten Erkrankung aufweist und gleichzeitig über eine bestimmte Mutation verfügt, wäre das ein vielversprechendes Ergebnis. Und die modernen Sequenziermaschinen helfen uns dabei. Wir können parallel bis zu 100 Millionen Sequenzsegmente bestimmen.
Frage: Die Rolle der Mikro-RNAs bei Krankheiten wird damit aber nicht gelöst. Das ist doch nur eine Sequenzanalyse.
Tuschl: Ja, die Untersuchung der Funktion ist schwierig. Man kann in einer Maus natürlich eine Mikro-RNA lahmlegen. Aber manche Mikro-RNAs funktionieren zusammen mit anderen Mikro-RNAs. Dann muss man beide herausnehmen. Viele haben aber auch mehr als eine DNA-Vorlage im Genom, bei manchen sitzt diese in nicht kodierenden Abschnitten anderer Gene – kurzum, das ist schwieriger, als erst einmal nur Mutationen in Mikro-RNAs mit Krankheiten zu assoziieren.
Frage: Wie steht’s mit medizinischen Anwendungen?
Tuschl: Was hier Gestalt annimmt, ist die personalisierte Genomik. Wir können künftig Menschen generell sagen, über welche genetischen Risikofaktoren sie verfügen. Und ich denke eben, dass regulatorische Interaktion durchaus einen Einfluss auf die Entstehung und Entwicklung von Krankheiten hat. Es stellt sich sogar die Frage, ob man nicht einen Großteil von genetischen Krankheiten über Regulationsvorgänge jenseits der Transkription in Boten-RNA erklären und womöglich sogar steuern kann. Angenommen, wir finden in einer Person zehn Mikro-RNAs, die klar mit Depression assoziiert sind. Dann kann man überlegen, ob man so jemanden zur Vorsorgeuntersuchung schickt. Dabei muss man, um die Ausprägung eines Gens zu verändern, womöglich nicht immer gleich zu drastischen Mitteln greifen. Um – hypothetisch gesprochen – eine schwache, aber dennoch wirksame Änderung der Genexpression gegen Depression herbeizuführen, reicht es vielleicht, regelmäßig Sport zu treiben, wenn das den Dopaminspiegel stabilisiert, der ein wichtiges Angriffsziel bei Depression darstellt.
Frage: Gibt Ihnen Ihr großzügig ausgestattetes Labor die Möglichkeit, viele solcher Spuren zu verfolgen?
Tuschl: Nein. Denn zum einen betreiben wir Grundlagenforschung, therapeutische Anwendungen fallen nicht in unser Aufgabengebiet. Zum anderen muss man mit den Freiheiten, die einem eine wohlhabende Institution wie die Rockefeller University ermöglicht, dennoch vorsichtig umgehen. Wenn ich jede Woche bei meinen Doktoranden und Postdocs mit einer neuen Idee antanze, würde der Laborbetrieb überhaupt nicht funktionieren. Ein Experiment braucht sechs Monate bis zwei Jahre, ehe man ein aussagekräftiges Ergebnis vorliegen hat. Außerdem muss man sich sehr genau überlegen, welche Projekte man angreift. Denn es muss den jungen Wissenschaftlern schließlich auch Karriereperspektiven eröffnen. Zu belegen, dass ein Experiment in eine Sackgasse führt, mag zwar verdienstvoll sein, aber es bringt die Forschung nur bedingt weiter.
Frage: Sie überlegen sich derzeit, an eine deutsche Universität zurückzukehren – ist das nicht der Auszug aus dem Paradies?
Tuschl: Nicht, wenn es so klappt, wie ich mir das vorstelle. Ein Labor in Deutschland müsste finanziell auf jeden Fall vergleichbar ausgestattet sein. Und da liegt die Messlatte hoch. An der Rockefeller University, zugegeben eine der reichsten Universitäten der Welt, bekommen Forscher, je mehr Drittmittel sie einwerben, desto mehr Geld aus dem milliardenschweren Stiftungsvermögen. So wird der Erfolg eines Labors gezielt gefördert. Das muss nicht eins zu eins in Deutschland verwirklicht werden, aber das Niveau molekularbiologischer Forschung, das durch neue Methoden getrieben wird, hängt eben leider auch vom Geld ab. Aber deutsche Universitäten können ja längst über ihren eigenen Etat verfügen und kreative Lösungen entwickeln, um Spitzenforschung zu beherbergen.
Frage: Was zieht Sie konkret zurück?
Tuschl: Meine Frau kommt ebenfalls aus Deutschland. Wir haben drei Kinder. Und da überlegt man sich schon, wo man seine Kinder aufziehen will. Aber das ist nicht der einzige Grund, eine solche Rückkehr in Erwägung zu ziehen. Mich würde auch reizen, zu unterrichten.
Frage: Manch deutscher Uniprofessor würde auf Lehrverpflichtungen liebend gerne verzichten.
Tuschl: Ich könnte und würde das natürlich nicht allein stemmen. Wichtig wäre, einen funktionierenden akademischen Mittelbau zu haben, der einen bei der Arbeit unterstützt – der Prüfungen abnimmt, Übungen und Einführungskurse sowie den Laborbetrieb am Laufen hält. Aber gerade diese Stellen, die in meinen Augen das hohe Niveau der deutschen Lehre lange mittrugen, sind im letzten Jahrzehnt immer mehr gekürzt worden.
Wenn sich eine zufriedenstellende Lösung finden ließe, wäre der Wechsel an eine deutsche Universität eine tolle Herausforderung.
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