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Biomedizin: Forscher schaffen die saubere Stammzelle

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Durchbruch in der Biomedizin: US-Forschern ist es an Mäusen gelungen, Körper- in Stammzellen zu verwandeln - ohne dabei Gentechnik einzusetzen. Sie schafften das Kunststück, indem sie die Zellen mit einem Protein-Gemisch behandelten.

Ein Arztbesuch im Jahr 2020 könnte so aussehen: Mit einem kleinen Schaber kratzt der Doktor vom Arm des Patienten ein wenig Haut ab und bittet ihn, nach einer Woche wiederzukommen. Dann werde man seinen Diabetes heilen. In der Zwischenzeit kommt seine Zellprobe in eine Kulturschale, auf die die Arzthilfe ein Gemisch aus chemischen Substanzen schüttet. Nach wenigen Tagen haben sich die Zellen in Stammzellen verwandelt, die Arzthilfe schüttet einen weiteren Chemie-Cocktail darauf - und am Ende sind in der Kulturschale fertige Bauchspeicheldrüsenzellen.

Noch ist es nicht soweit, aber an der Umwandlung von Körper- zu Alleskönner-Stammzellen wird derzeit intensiv gearbeitet. In den vergangenen Monaten verbuchten mehrere Arbeitsgruppen wichtige Etappenerfolge bei der Verbesserung der Methode: Die Reprogrammierung gelang mit immer weniger eingeschleusten Genen, ohne Viren und letztlich konnten die Gene sogar nach getaner Arbeit wieder aus den Zellen entfernt werden.

Alle diese Methoden erforderten jedoch eine genetische Veränderung der Zellen - was Risiken birgt und einer zukünftigen medizinischen Anwendung im Wege steht. Der Königsweg wäre daher die Reprogrammierung der Zellen mit so wenig Eingriffen wie möglich - ohne Gene und nur mit Hilfe "kleiner Moleküle", wie es der deutsche Stammzellforscher Hans Schöler vom Max-Planck-Institut für molekulare Biomedizin formuliert. Mit anderen Worten: ein chemisches Gemisch, das man nur noch auf die Zellen kippt und sie sich daraufhin in Stammzellen verwandeln.

Reprogrammierung ohne Gentechnik

Das ist nun US-amerikanischen Forschern um Sheng Ding vom Scripps Research Institute im kalifornischen La Jolla erstmals an Mäusezellen gelungen - oder zumindest fast: Wie die Forscher im Fachmagazin " Cell Stem Cell" berichten, benutzten sie zwar keine "kleinen", sondern große Proteinmoleküle - aber das bahnbrechende an ihrer Arbeit ist, dass sie erstmals das Erbgut der Zellen selbst nicht mehr verändern mussten.

Die Reprogrammierung von Zellen gelang vor drei Jahren erstmals dem japanischen Zellforscher Shinya Yamanaka - zuerst an Mauszellen, später auch beim Menschen. Er hatte gezeigt, dass durch die Einschleusung bestimmter Gene spezialisierte Zellen in ihren embryonalen Ursprungszustand zurückversetzt werden können. Diese sogenannten induzierten pluripotenten Stammzellen (iPS) stehen in ihren Fähigkeiten embryonalen Stammzellen (ES) in nichts nach. Die neuen zellulären Wunderkinder waren geboren - und zudem waren sie noch ethisch unproblematisch, weil zu ihrer Herstellung keine Embryonen benötigt werden.

Chronik der Stammzellforschung
1998 - Embryonale Stammzellen
Die internationale Stammzellforschung hat sich seit 1998 extrem rasch entwickelt. Der US-Forscher James Thomson gewann damals weltweit erstmals embryonale Stammzellen aus übriggebliebenen Embryonen von Fruchtbarkeitskliniken. Sie galten sofort als Hoffnungsträger, um Ersatzgewebe für Patienten mit Diabetes, Parkinson oder anderen Erkrankungen zu schaffen. Die Technik ist aber ethisch umstritten, da dafür Embryonen zerstört werden müssen. In Deutschland ist sie verboten. Seitdem suchen Forscher nach ethisch unbedenklichen Wegen.
2006 - Induzierte pluripotente Stammzellen (iPS)
Im August 2006 präsentieren die Japaner Kazutoshi Takahashi und Shinya Yamanaka eine erste Lösung. Sie versetzen Schwanzzellen von Mäusen mit Hilfe von vier Kontrollgenen in eine Art embryonalen Zustand zurück. Das Produkt nennen sie induzierte pluripotente Stammzellen (iPS-Zellen). Der Nachteil: Die eingesetzten Gene können das Krebsrisiko bei einem späteren medizinischen Einsatz erhöhen.
2007 - Menschliche iPS-Zellen
Im Jahr 2007 gibt es entsprechende Erfolge mit menschlichen Hautzellen. Nach und nach können die Forscher auf ein Kontrollgen nach dem anderen verzichten, um die iPS-Zellen herzustellen.
Februar 2009 - Nur noch ein Reprogrammier-Gen
Im Februar 2009 präsentiert der Münsteraner Professor Hans Schöler iPS-Zellen von Mäusen, die er nur mit Hilfe eines Kontrollgens aus Nervenstammzellen gewonnen hatte.
März 2009 - Reprogrammier-Gene entfernt
Anfang März 2009 stellen zwei Forscherteams schließlich iPS-Zellen vor, die keinerlei Kontrollgene mehr im Erbgut enthalten. Sie hatten die Kontrollgene in das Erbgut von menschlichen Hautzellen eingefügt und nach der Arbeit wieder aus dem Erbgut herausgeschnitten.
März 2009 - Reprogrammier-Gene nicht im Erbgut
Ende März 2009 veröffentlicht der US-Forscher James Thomson eine Arbeit, bei der er die Kontrollgene nicht einmal mehr ins Erbgut der Zellen einschleusen muss. Er gab sie nur in einem Ring (Plasmid) in die Zelle und zog sie später wieder heraus.
April 2009 - Reprogrammierung von Mauszellen mit Proteinen
Ende April 2009 kommt ein US-amerikanisches Forscherteam um Sheng Ding mit Beteiligung von Hans Schöler ganz ohne Gene aus und nutzt nur noch Proteine, um die Hautzellen von Mäusen zu reprogrammieren. Damit ist das zusätzliche Krebsrisiko ausgeschlossen, das beim Einsatz von eingeschleusten Genen generell besteht.
Mai 2009 - Reprogrammierung menschlicher Zellen mit Proteinen
Einem südkoreanisch-US-amerikanischem Team um Robert Lanza gelingt die Reprogrammierung menschlicher Hautzellen nur durch Zugabe von Proteinen.
Oktober 2010 - Reprogrammierung menschlicher Zellen mit RNA-Schnipseln
Bostoner Forscher um Derrick Rossi probieren eine weitere Methode, um das Einschleusen von Fremd-DNA zu vermeiden: Das Team erzeugte künstliche Schnipsel aus sogenannter Messenger-RNA. Diese Moleküle entstehen in der Zelle während der Übersetzung des Gens in das Protein. Mit Hilfe dieser modifizierten RNA-Moleküle werden diejenigen Erbinformationen in die Zelle geschleust, die zur Herstellung der Reprogrammierproteine notwendig sind. Die RNA-Moleküle dringen nicht in den Zellkern und beschädigen somit nicht das darinliegende Erbgut, wie es etwa bei der Virenmethode der Fall ist. Zudem ist die Methide wesentlich effizienter und schneller als bisherige Verfahren zur Herstellung von iPS.
Januar 2010 - Direkte Umwandlung von Körperzellen
Warum den Umweg über Stammzellen gehen? Einem Forscherteam um Marius Wernig von der Stanford University School of Medicine gelang es, Hautzellen von Mäusen direkt in einen anderen Zelltyp zu verwandeln. Die Forscher schleusten drei Gene in die Zellen und verwandelten die Hautzellen in weniger als einer Woche in voll funktionstüchtige Nervenzellen.
Januar 2011 - Direkte Umwandlung ohne Umweg über Stammzellen
Einen Schritt weiter gehen Forscher vom Scipps Research Institute im kalifornischen La Jolla: Sie nehmen quasi eine Abkürzung. Anstatt die Körperzellen erst in pluripotente Stammzellen umzuprogrammieren, wandelten sie Hautzellen direkt in Herzzellen um. Das Verfahren könnte die Herstellung von Körper-Ersatzteilen extrem beschleunigen.
Februar 2011 - Forscher entdecken gefährliche Mutationen
Zwei große Forscherteams haben sich an die Arbeit gemacht und das Erbgut verschiedener iPS-Zelllinien untersucht. Dabei haben sie festgestellt, dass es bei der Herstellung von iPS-Zellen zu genetischen Veränderungen kommen kann, die sogar das Risiko für Krebs erhöhen könnten. Das wirft Zweifel an der Zuverlässigkeit und Praxistauglichkeit der neuen Technik auf, die als vielversprechend für die Zucht von körpereigenen Geweben für Transplantationen gilt. Die Forscher fordern daher jetzt die genaue genetische Untersuchung der vielseitigen Zellen, bevor erste Studien an Patienten beginnen.

Bislang hatten alle Arbeitsgruppen Reprogrammier-Gene, üblicherweise die Gene Oct4, Klf4, Sox2, c-Myc, direkt in die Zellen eingeschleust. Ding und seine Kollegen hingegen nahmen die Proteine, in die die Gene normalerweise in den Zellen übersetzt werden. Weil diese Proteine große Moleküle sind, mussten die Wissenschaftler mit einem Trick nachhelfen, damit sie von den Zellen aufgenommen wurden: Sie hängten mehrere Moleküle der Aminosäure Arginin an die Proteine. Sozusagen als Eintrittskarte: Der Arginin-Schwanz befördert die Aufnahme großer Moleküle in die Zelle. Die Proteine selbst ließen die Forscher von Bakterien produzieren.

Ding und sein Team verwendeten für ihre Versuche Hautzellen aus Maus-Embryonen. Diese behandelten sie viermal mit dem Cocktail aus Oct4-, Klf4-, Sox2- und c-Myc-Proteinen. Hans Schöler, dessen Team die Hautzellen geliefert und die Stammzellen begutachtet hatte, sagte im Gespräch mit SPIEGEL ONLINE, die viermalige Behandlung sei nötig gewesen, weil die Zellen sonst wieder in ihren differenzierten Zustand zurückfallen würden.

"Wir müssen uns nicht mehr mit Mutationen beschäftigen"

Nach etwa 35 Tagen war es dann soweit: die Mauszellen waren reprogrammiert. PiPS nennen die Forscher ihre neuen Kreationen: Protein induzierte pluripotente Stammzellen. Den gängigen Test auf Pluripotenz erfüllten sie. In Mäuseembryonen injiziert, trugen sie zur Bildung der drei Keimblätter bei, aus denen sich im Laufe der Embryonalentwicklung alle Organe und Gewebe bilden.

Schneller, sicherer und einfacher sei ihre neue Reprogrammier-Methode schreiben Ding und seine Kollegen in " Cell Stem Cell". Selbst wenn noch große Proteinmoleküle zur Reprogrammierung nötig sind, das Hauptproblem der Zell-Reprogrammierung scheint nun gelöst, wie Hans Schöler zuversichtlich sagt: "Wichtig ist, dass wir nun eine biochemische Reprogrammierung ohne DNA in den Händen haben. Das heißt, dass wir uns nicht mit potentiellen DNA-Insertionen und daraus resultierenden Mutationen beschäftigen müssen."

Der Arztbesuch der Zukunft ist damit wieder etwas näher gerückt. Nun müssen die Forscher am anderen Ende der Kette weitere Fortschritte leisten: Für jeden gewünschten Zelltyp muss die jeweilige Mixtur gefunden werden, die man auf die hergestellten Stammzellen schütten muss, damit sie sich darin verwandeln. Beispielsweise gelang es Forschern schon, aus iPS-Zellen Nerven- und Herzmuskelzellen zu züchten.

Eine Frage allerdings bleibt offen: Werden die Stammzellforscher, die liebevoll von "Ipsen" sprachen, wenn sie iPS-Zellen meinten, die zellulären Neulinge nun konsequenterweise auch "Pipse" nennen?

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Reprogrammierung: Aus Körper- mach Stammzelle


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