Biomediziner Tuschl: Der Mann, der die Gene zum Schweigen brachte

Von Hubertus Breuer

2. Teil: Interview mit dem deutschen Chemiker Thomas Tuschl

Frage: Herr Professor Tuschl, im letzten Sommer wurde der deutsche Standort der amerikanischen Biotech-Firma Alnylam, die Sie 1999 mitgegründet haben, für 200 Millionen Dollar an das Pharmaunternehmen Roche verkauft; die Zusammenarbeit könnte eine Milliarde Dollar wert sein. Freut Sie das?

Thomas Tuschl: Natürlich freut es einen, wenn eine biotechnische Entwicklung, die man mit angestoßen hat, medizinisches Potential zeigt. Die Hoffnung, Gene im Menschen an- und ausschalten zu können, um Krankheiten heilen zu können, hat aber noch keine breite Anwendung gefunden. Das muss sich in klinischen Tests erst noch erweisen. Auch bin ich bei Alnylam nur noch Berater. Ich kümmere mich vornehmlich um meine eigene Forschung. Ich bin schließlich Naturwissenschaftler, kein Unternehmer.

Frage: Aber Sie ziehen doch finanziellen Nutzen daraus, die Alnylam-Aktie stieg nach Bekanntgabe des Deals um die Hälfte.

Tuschl: Sehen Sie, hätte ich je gezielt viel Geld verdienen wollen, dann hätte ich Ökonomie studiert oder wäre Patentanwalt geworden, was ich mir nach meiner Promotion 1995 tatsächlich kurz überlegt habe. Daran liegt mir aber nicht viel. Es ist doch so: Ein Forscher sieht sich einem ungeklärten Phänomen gegenüber, dessen Geheimnis er lüften will. Dann überlegt er sich, ob er es für machbar hält – und wie er die Lösung möglichst schnell finden kann. Dass er eine Entdeckung patentiert, die sich womöglich kommerziell nutzen lässt, ist heute nur selbstverständlich.

Frage: Ihre Forschung konzentriert sich auf die Rolle der RNA in der Humanzelle. Haben Sie zu Beginn Ihres Studiums rasch die RNA als Forschungsobjekt ausgemacht?

Tuschl: Nein, im Gegenteil, die RNA hat vielmehr mich gefunden – ich habe nur ein gutes Labor ausfindig gemacht, das für einen jungen Studenten sehr attraktiv war. Ich kam 1989 von der Universität Regensburg als Teaching Assistant für organische Chemie an die University of Colorado in Boulder. Dort hatte Thomas Cech, der die selbstspleißende RNA entdeckte, gerade den Chemie-Nobelpreis zugesprochen bekommen.

Und da dachte ich mir, es wäre prima, in seinem Labor zu arbeiten – obwohl ich damals nur wenig über RNA wusste. Schließlich war ich Chemiker. Dort arbeitete auch der heute an der University of Chicago forschende Joseph Piccirilli als Postdoc in Cechs Labor – und der meinte, ich könne für ihn chemisch modifizierte Bausteine für die RNA synthetisieren. Die sollten Erkenntnisse zum Mechanismus des Selbstspleißens der RNA liefern. So bin ich überhaupt erst auf RNA gestoßen.

Lexikon
DNA
Die DNA (chemisch: Desoxyribonukleinsäure) ist ein in allen Lebewesen und DNA-Viren vorkommendes Biomolekül und Trägerin der Erbinformation. Sie enthält unter anderem die Gene, die für RNA (Ribonukleinsäuren) und Proteine kodieren, welche für die biologische Entwicklung eines Organismus und den Stoffwechsel in der Zelle notwendig sind. Vom Aufbau her ist die RNA der DNA ähnlich, beide bestehen aus verketteten Grundbausteinen, den Nukleotiden. RNA-Moleküle sind – im Gegensatz zur doppelsträngigen DNA – in der Regel einzelsträngig.
Boten-RNA
Als Boten-RNA, fachlich auch Messenger-RNA, wird die "Abschrift" eines Proteingens bezeichnet. Sie dient dann der "Übersetzung" der genetischen Bauanweisung in das entsprechende Protein.
Mikro-RNA
Bei Mikro-RNAs (fachlich kurz: miRNAs) handelt es sich um einzelsträngige RNA-Moleküle von etwa 21 Nukleotiden Länge. Sie spielen bei der Steuerung einer Vielzahl von zellulären Prozessen eine entscheidende Rolle: Bei Pflanzen regulieren sie Wachstum und Blütenbildung, in der Taufliege den programmierten Zelltod, in menschlichen Zellen die Differenzierung von potentiell unsterblichen Stammzellen zu spezialisierten Geweben.
Spleißen
Spleißen heißt ein wichtiger Schritt bei der Bearbeitung der primären RNA-Abschrift vieler Gene im Zellkern, die eine Art Informationsmosaik enthalten. Dabei entsteht aus der recht langen Primärabschrift durch Herausschneiden und Zusammenfügen (Spleißen) relevanter Abschnitte erst die reife Boten-RNA. Auf diesem Weg kann die Zelle auch mehr als eine Proteinsorte nach demselben Gen erzeugen.
Ribozyme
Ribozyme von Ribonukleinsäure (RNA) und Enzym sind katalytisch aktive RNA-Moleküle, die wie Enzyme chemische Reaktionen katalysieren.
Transgene Organismen
Transgene Organismen sind gentechnisch veränderte Lebewesen, denen man zusätzliche Gene aus anderen Arten eingebaut hat.

Frage: Und da haben Sie gleich Feuer gefangen?

Tuschl: Es war ein spannendes, junges Gebiet, das versprach, ein wenig Licht in die komplexen Zellmechanismen zu werfen. Ich habe mir dann überlegt, wo ich in Deutschland über RNA arbeiten könnte. Ich unterhielt mich mit Leuten in Cechs Labor und anderen Kollegen, und es war schnell klar, dass in Deutschland zwar nur wenig an RNA geforscht wurde, es aber eine sehr gute Arbeitsgruppe um Fritz Eckstein am Max-Planck-Institut für experimentelle Medizin in Göttingen gab. Ihm habe ich dann einen Brief geschickt mit dem Briefkopf des Howard Hughes Medical Institutes – dem Cech bis heute angehört ...

Frage: ... Sie ja auch ...

Tuschl: Ja, aber das kam erst viel später. Ich schickte also Eckstein einen Brief, und er lud mich sofort zu einem Gespräch ein. Bei Eckstein habe ich dann zügig meine Diplomarbeit geschrieben. Allerdings bin ich zuerst einmal durch eine Prüfung in Regensburg gerasselt, was meinen Start bei Eckstein um drei Monate verzögerte. Die formale Betreuung der anschließenden Arbeit erfolgte noch über Regensburg – Max-Plack-Institute dürfen ja selbst keine akademischen Prüfungen abnehmen und Grade verleihen. Das Labor war sehr aggressiv für deutsche Verhältnisse, was mir nach meinen Erfahrungen in Boulder sehr gut gefiel.

Frage: Aggressiv – was heißt das?

Tuschl: Die Mitarbeiter forderten sich gegenseitig heraus, man beobachtete die Konkurrenz genau. Es wurde viel geschrieben und viel publiziert. Für eine Publikation wurden nur die notwendigsten Experimente durchgeführt. Lag ein spannendes Ergebnis vor, überlegte man sich, welche zwei, drei Experimente braucht es noch, um das abzusichern.

Frage: Wie kamen Sie zu Ihrem Thema?

Tuschl: Ich habe mich in dem Labor erst einmal umgesehen: Was sind die interessantesten Fragestellungen, und wo kann ich meine Erfahrung einbringen? Chemisch-synthetisch arbeiten hat mir immer Spaß gemacht, da gab es am Ende immer ein Häufchen, das sich charakterisieren lässt. In der Biochemie ist es dagegen viel schwieriger, Endpunkte zu definieren. In Göttingen habe ich mich deshalb zunächst auf ein chemisch-synthetisches Projekt konzentriert.

Ich habe untersucht, wie sich die Eigenschaften katalytischer RNAs – bekannt auch als Ribozyme – verändern, wenn man chemisch modifizierte Moleküle anstatt der natürlichen Bausteine einfügt. Damals musste man diese synthetischen Bausteine noch selbst im Labor fabrizieren – heute kann man sie im Katalog ordern.

Frage: Haben Sie damals nicht schon weitergedacht?

Tuschl: Nein, ich denke eigentlich nie weiter.

Frage: Das ist ein Scherz.

Tuschl: Nein, so läuft die Forschung ab. Der Kern eines Labors sind die Experimente. Die Ideen erhalten wir nicht auf Grund der Fachliteratur, sondern auf Grund dessen, was im Labor passiert. Die Veröffentlichungen in der Molekularbiologie, Zellbiologie und Biochemie sind inzwischen so komplex, dass man eigentlich nur die Hälfte von dem glauben sollte, was man publiziert sieht. Bei den eigenen Experimenten gibt es hingegen kaum Zweifel – und daraus entstehen neue Ideen, die im Diskussionsteil einer Veröffentlichung ja auch angerissen werden.

Frage: Die Richtungsentscheidung findet also im Labor statt?

Tuschl: Ja, es ist das Biotop, in dem die Forschung sprießt. Allerdings haben Labors auch ihre Tiefpunkte. Das einzig Stabile in so einem Labor ist der Arbeitsgruppenleiter. Und bevor man sich auf ein Labor einlässt, fragt man sich, wer ist der Leiter, welche Papers veröffentlichen die, welche Laufbahnen schlagen die Mitarbeiter später ein. Ecksteins Labor war sehr gut. Ich habe in den vier Jahren dort zehn Papers publiziert oder war an diesen beteiligt, unter anderem eines in "Science". Da hat mir meine Frau dann ein T-Shirt geschenkt, auf dem stand: "I published in Science." (lacht)

Frage: Schloss Ihre Doktorarbeit nahtlos an die Diplomarbeit an?

Tuschl: Ja, da ging es um sogenannte Hammerhead-Ribozyme. Das war eine geradlinige Fortführung der Diplomarbeit, in der ich mich bereits mit diesen katalytischen RNAs und deren Mechanismus der RNA-Spaltung auseinandergesetzt habe. Diese Ribozyme, die in der Zelle chemische Prozesse katalysieren, bestehen aus einer Kette von nur 35 Nukleotiden, lassen sich also synthetisch-chemisch leicht herstellen. In der Promotionsarbeit untersuchte ich vor allem Struktur- und Funktionsfragen des hammerkopfförmig gefalteten Moleküls.

Frage: Ging es damals schon um medizinische Anwendungen?

Tuschl: Sicher, wenn auch nicht in meiner Arbeit. Tom Cech hatte eine Firma gegründet, Ribozyme Pharmaceuticals. Die Idee war, dass Ribozyme zu Medikamenten gegen Krebs und Viruserkrankungen führen sollten. In Ecksteins Labor gab es einen Postdoc, der hoffte, auf diesem Wege gegen HI-Viren vorgehen zu können. Und es sah damals so aus, als müsste man all das nur noch ein wenig perfektionieren, dann läuft das. Ich war als Chemiker allerdings schon froh, die Hammerhead-Ribozyme synthetisieren und beschreiben zu können.

Damals erschien auch das erste "Science"-Paper in einer Kooperation mit dem Göttinger Max-Planck-Institut für biophysikalische Chemie, in dem die räumliche Struktur dieser Ribozyme errechnet wurde. Eine Röntgenstrukturanalyse eines kristallisierten Hammerhead-Ribozyms einer Forschungsgruppe in Stanford, Kalifornien, die fast gleichzeitig erschien, bestätigte unsere Ergebnisse dann auch. Im Detail allerdings war dann unsere Arbeit doch nicht so perfekt. Das aber wiederum hat uns angespornt, es noch besser zu machen.

Frage: Wie kamen Sie dann nach Boston, ans Massachusetts Institute of Technology, das MIT?

Tuschl: Als klar war, dass ich meine Doktorarbeit zusammenschreiben kann, ging es darum, was tun? Ich hatte ein Angebot, als Patentanwalt nach München zu gehen. Da hat sich meine Frau quergelegt und gemeint, ich könne doch keine zehn Minuten still sitzen. Heute, wo ich regelmäßig Patentpost bekomme, bin ich heilfroh, das nicht gemacht zu haben. Patentanwälte sind zwar extrem gute Wissenschaftler, sie arbeiten aber anders. Also ging es darum, wo ich als Postdoc arbeiten sollte. Immerhin war klar, dass ich in die USA gehen müsste, denn dort war die RNA, im Gegensatz zu Deutschland, bereits ein etabliertes Forschungsfeld.

Frage: Hat Deutschland damals den Zug verpasst?

Tuschl: Das lässt sich so einfach nicht sagen. Es hängt auch mit der Geschichte zusammen. Seit Watson und Crick 1953 die Struktur der DNA klärten, war die Molekularbiologie in den Staaten ein fruchtbares Forschungsfeld. Dort gab es Mitte der neunziger Jahre auch bereits eine "RNA Society" mit 100 Mitgliedern, der alle wichtigen Forscher in diesem Gebiet angehörten. Heute ist das eine große Gesellschaft – und ich habe inzwischen meine eigenen Meetings allein zu RNAi und regulatorischen Mechanismen in der Zelle. In Deutschland stand damals dagegen noch klassische Mikrobiologie und Chemie im Vordergrund.

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