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Epigenom: Wie sich das Erbgut organisiert

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Drei Milliarden Buchstaben lang ist die DNA des Menschen. Wie regelt die Zelle diese Masse an Informationen? Erstmals haben Forscher nun eine Steuerungskarte des Erbguts erstellt - und dabei einen wichtigen Unterschied zwischen spezialisierten Körperzellen und Alleskönner-Stammzellen gefunden.

Epigenetik: Gut organisiertes Erbgut Fotos
DPA/ Quiagen

A, C, G, T - das sind die vier Gen-Buchstaben, aus denen die Erbgutinformation eines Menschen geschrieben ist. Sie stehen für die Nukleinbasen Adenin, Cytosin, Guanin und Thymin, deren Abfolge den Bau von Zellen programmiert. Rund drei Milliarden Buchstaben lang ist die DNA, die im Kern nahezu jeder Körperzelle enthalten ist.

Seit 2003 kennt man die vollständige Buchstabenabfolge. Seitdem sind Genomforscher in der ACGT-Wüste auf der Suche nach Genen, die die Information für den Bau von Proteinen tragen. Denn große Abschnitte der DNA werden nicht in Proteine übersetzt und enthalten noch unbekannte Funktionen.

Epigenetiker wollen zudem verstehen, wie eine Zelle die Aktivität ihrer Gene organisiert, ohne dabei die Sequenz der Gen-Buchstaben zu verändern. Ihre Erkenntnisse sind wichtig für das Verständnis, wie ein im Mutterleib heranwachsender Organismus entsteht. Einen ersten wichtigen Schritt haben nun Forscher um Bing Ren, Joseph Ecker und Ryan Lister vom Salk Institute for Biological Studies im kalifornischen La Jolla gemacht. Sie haben in einer Bindegewebszelle und einer embryonalen Stammzelle den Grad und das Muster der Methylierung bestimmt - und zwar erstmals für das gesamte Erbgut der Zelle. Die Methylierung ist einer der wichtigsten epigenetischen Mechanismen zur Regulierung von Gen-Aktivität. Dabei wird der Gen-Buchstabe C chemisch verändert, spezielle Enzyme hängen ihm eine Methylgruppe an, eine einfache organische Verbindung.

Ihr Methylom, wie die Forscher ihre Karte nennen, veröffentlichen sie im Fachmagazin "Nature". Es ist auch im Internet abrufbar.

Im menschlichen Körper gibt es rund 250 verschiedene Zelltypen - Lungen-, Herz-, Muskel- und Nervenzellen sind nur einige Beispiele. Ihre Aufgaben sind unterschiedlich, jede Zelle braucht daher nur einen Teil der Gesamtinformation. Entwickelt sich aus einem Zellhaufen nach und nach ein Embryo mit immer mehr spezialisierten Körperzellen, müssen in ihnen die Gene gezielt abgeschaltet werden, die nicht für die Funktion der Zelle benötigt werden.

Methylierungsmuster von Stammzellen mit Körperzellen verglichen

"Wir wollten wissen, wie das Epigenom einer differenzierten Zelle, die für eine bestimmte Aufgabe vorgesehen ist, sich von dem einer pluripotenten Zelle unterscheidet", sagte Ecker. Embryonale Stammzellen sind pluripotent, also Alleskönner, die sich in jeden Zelltyp verwandeln können. Auf diese Zellen setzen Forscher große Hoffnungen, wollen mit ihnen einmal Krankheiten wie Parkinson, Diabetes und Herzinfarkt heilen.

Ecker und seine Kollegen verglichen die Methylierungsmuster der beiden Zelltypen. Das Ergebnis: Zwar war das Erbgut der Stamm- und der Körperzellen ungefähr gleich stark methyliert. Im Methylierungsmuster aber fanden sie Unterschiede.

Normalerweise findet sich ein methylierter C-Buchstabe immer vor einem G. Diese CG-Methylierung ist die am häufigsten beobachtete Form im Erbgut von Zellen. Bei den Bindegewebszellen war es in 99,98 Prozent aller Fälle auch so. Bei den embryonalen Stammzellen aber fanden die Forscher in 25 Prozent aller Fälle methylierte C-Buchstaben, die nicht von einem G gefolgt waren. "Niemand hatte erwartet, dass dies so ausgeprägt sein würde", sagte Mattia Pelizzola, einer der Co-Autoren der Veröffentlichung.

Die Arbeit Eckers und seiner Kollegen ist ein Startschuss: Die Forscher haben das Methylierungsmuster nur eines einzigen Körperzellentyps analysiert. "In der Tat erwartet man zelltypspezifische Methylierungsmuster", beurteilt Peter Becker, Epigenetiker von der Ludwig-Maximilians-Universität in München, die Arbeit. "Für die restlichen Zellen sind andere Methylierungsmuster zu erwarten." Dass die Stammzellen jedoch Nicht-CG-Methylierungen in diesem Ausmaß zeigten, ist auch seiner Ansicht nach überraschend. "Bislang ist man davon ausgegangen, dass in allen Zellen die überwiegende Zahl der Methylierungen an CG-Dinukleotiden erfolgt."

Die Nicht-CG-Methylierung ist der Fingerabdruck für Pluripotenz

Könnte dieses besondere Muster ein ganz individueller Fingerabdruck für Stammzellen sein? Für Pluripotenz? Um ihren Verdacht zu erhärten, machten die Forscher noch folgendes Experiment: Sie reprogrammierten die Bindegewebszellen zu sogenannten induzierten pluripotenten Stammzellen (iPS). Durch Einschleusen von nur vier Genen - und mittlerweile sogar nur durch Zugabe von vier Proteinen - kann man eine spezialisierte Körperzelle in eine Alleskönner-Stammzelle verwandeln - eine etablierte Methode. Dann prüften die Forscher das Methylierungsmuster noch einmal auf Veränderungen.

Ecker und seine Kollegen fanden nach der Reprogrammierung Veränderungen im Methylierungsmuster: Die Zellen besaßen im Erbgut nun mehr Nicht-CG-Methylierungen, sehr ähnlich denen der embryonalen Stammzellen. Die Forscher glauben daher, dass sie darin ein Merkmal für Pluripotenz gefunden haben. Möglicherweise könnte es zukünftig helfen, die Qualität von iPS-Stammzellen zu beurteilen.

Bislang ist nämlich noch nicht eindeutig geklärt, ob iPS-Zellen wirklich genauso gut sind wie embryonale Stammzellen. Kürzlich berichteten Forscher, die iPS-Zellen mit embryonalen Stammzellen verglichen hatten, von Unterschieden in der Gen-Aktivität.

Human Epigenome Project gestartet

Ecker sieht die Bedeutung seiner Arbeit darin, dass sie eine Referenz darstellt, wie sich Methylierungsmuster im Laufe der Entwicklung und durch Umwelteinflüsse verändern. Vor ihm und seinen Kollegen liegt noch viel Arbeit: Im vergangenen Jahr hat das National Institute of Health das auf fünf Jahre angelegte Human Epigenome Project gestartet. Ausgestattet mit 190 Millionen US-Dollar Forschungsgeldern ist das Ziel, eine komplette Karte mit allen Steuerungsmechanismen des menschlichen Genoms zu erarbeiten. Die Methylierung ist nur ein Baustein in diesem Gesamtbild.

Obwohl Epigenetik ein noch recht junges Forschungsgebiet ist, besitzen manche Erkenntnisse schon eine immense Tragweite. So stellten Epigenetiker bereits eine Doktrin der klassischen Genetik in Frage, als sie herausfanden, dass Mütter erworbene Erfahrungen auf ihre Kinder vererben können. Aber auch die Medizin profitiert von der Epigenetik: In Krebszellen sind Steuerungsmechanismen von Genen verändert.

Eckers Team will nun erforschen, wie das Methylierungsmuster durch Krankheit, Altern, die Umwelt und die Ernährung beeinflusst wird. "Stellen Sie sich einen Krebspatienten vor, der einmal mit einem epigenetisch wirksamen Medikament behandelt werden kann. Es würde die Genexpression durch Veränderungen in der DNA-Methylierung beeinflussen." Das Verständnis der Methylierung des gesamten Erbguts sei hier ein erster wichtiger Schritt auf dem Weg dahin.

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Stammzellen - die Multitalente
Embryonale Stammzellen (ES)
AFP
Sie gelten als die zellulären Alleskönner: Reift eine befruchtete Eizelle zu einer Blastozyste, einem kleinen Zellklumpen, heran, entsteht in deren Inneren eine Masse aus embryonalen Stammzellen. Die noch nicht differenzierten Stammzellen können sich zu jeder Zellart des menschlichen Körpers entwickeln. Voraussetzung ist, dass sie mit den richtigen Wachstumsfaktoren behandelt werden.
Induzierte pluripotente Stammzellen (iPS)
Körperzellen einfach in Stammzellen umprogrammieren - das gelang Forschern durch das Einschleusen ganz bestimmter Steuerungsgene. Aus den dabei entstandenen maßgeschneiderten Stammzellen züchteten sie erfolgreich verschiedene Körperzellen. Diese Methode ist nicht nur elegant, sondern auch ethisch unbedenklich, da dabei kein Embryo hergestellt und zerstört wird. Allerdings birgt die Methode noch Risiken, weil für das Einschleusen der Gene Viren benötigt werden. Die Gene werden vom Virus verstreut im Genom eingebaut, wichtige Gene der Zelle können dabei beschädigt werden, die Zelle kann entarten. Es besteht Krebsgefahr. Zudem bauen auch die Viren ihr Erbgut ein. Forschern gelang jedoch mittlerweile die Reprogrammierung ohne Viren und mit anschließender Entfernung der Gene.
Proteininduzierte pluripotente Stammzellen (piPS)
Zellen reprogrammieren - nur durch Zugabe von Molekülen und ohne Veränderung des Erbgutes. Dies gelang Forschern erstmals im April 2009. Damit räumten sie potentielle Risiken aus, die das Einschleusen der Reprogrammiergene barg.
Keimbahn abgeleitete pluripotente Stammzellen (gPS)
Keimbahn-Stammzellen können normalerweise nur Spermien erzeugen. Aber man kann sie auch in pluripotente Stammzellen verwandeln. Diese "germline derived pluripotent stem cells" (gPS) bieten ein großes Potential, denn ihr Erbgut ist noch relativ unbeschädigt. Forschern gelang die Verwandlung an Hodenzellen von Mäusen - nur durch ganz bestimmte Zuchtbedingungen.
Adulte Stammzellen
Nicht nur Embryonen sind eine Quelle der Zellen, aus denen sich verschiedene Arten menschlichen Gewebes entwickeln können. In etwa 20 Organen inklusive der Muskeln, der Knochen, der Haut, der Plazenta und des Nervensystems haben Forscher adulte Stammzellen aufgespürt. Sie besitzen zwar nicht die volle Wandlungsfähigkeit der embryonalen Stammzellen, bereiten aber auch keine ethischen Probleme: Einem Erwachsenen werden die adulten Stammzellen einfach entnommen und in Zellkulturen durch Zugabe entsprechender Wachstumsfaktoren so umprogrammiert, dass sie zu den gewünschten Gewebearten heranreifen.
Ethik und Recht
Die Stammzellforschung birgt ethische Konflikte. Embryonale Stammzellen werden aus Embryonen gewonnen, die entweder eigens hergestellt werden oder bei künstlichen Befruchtungen übriggeblieben sind. Dabei wird der Embryo zerstört. Die Argumentation der Befürworter: Die Embryonen würden ohnehin vernichtet. Kritiker sprechen dagegen von der Tötung ungeborenen Lebens. In Deutschland ist das Herstellen menschlicher Embryonen zur Gewinnung von Stammzellen verboten. In Ausnahmefällen erlaubt das Gesetz aber den Import von Stammzellen, die vor dem 1. Mai 2007 hergestellt wurden. In Großbritannien und Südkorea ist das therapeutische Klonen ausdrücklich erlaubt, ebenso in den USA.
Chronik der Stammzellforschung
1998 - Embryonale Stammzellen
Die internationale Stammzellforschung hat sich seit 1998 extrem rasch entwickelt. Der US-Forscher James Thomson gewann damals weltweit erstmals embryonale Stammzellen aus übriggebliebenen Embryonen von Fruchtbarkeitskliniken. Sie galten sofort als Hoffnungsträger, um Ersatzgewebe für Patienten mit Diabetes, Parkinson oder anderen Erkrankungen zu schaffen. Die Technik ist aber ethisch umstritten, da dafür Embryonen zerstört werden müssen. In Deutschland ist sie verboten. Seitdem suchen Forscher nach ethisch unbedenklichen Wegen.
2006 - Induzierte pluripotente Stammzellen (iPS)
Im August 2006 präsentieren die Japaner Kazutoshi Takahashi und Shinya Yamanaka eine erste Lösung. Sie versetzen Schwanzzellen von Mäusen mit Hilfe von vier Kontrollgenen in eine Art embryonalen Zustand zurück. Das Produkt nennen sie induzierte pluripotente Stammzellen (iPS-Zellen). Der Nachteil: Die eingesetzten Gene können das Krebsrisiko bei einem späteren medizinischen Einsatz erhöhen.
2007 - Menschliche iPS-Zellen
Im Jahr 2007 gibt es entsprechende Erfolge mit menschlichen Hautzellen. Nach und nach können die Forscher auf ein Kontrollgen nach dem anderen verzichten, um die iPS-Zellen herzustellen.
Februar 2009 - Nur noch ein Reprogrammier-Gen
Im Februar 2009 präsentiert der Münsteraner Professor Hans Schöler iPS-Zellen von Mäusen, die er nur mit Hilfe eines Kontrollgens aus Nervenstammzellen gewonnen hatte.
März 2009 - Reprogrammier-Gene entfernt
Anfang März 2009 stellen zwei Forscherteams schließlich iPS-Zellen vor, die keinerlei Kontrollgene mehr im Erbgut enthalten. Sie hatten die Kontrollgene in das Erbgut von menschlichen Hautzellen eingefügt und nach der Arbeit wieder aus dem Erbgut herausgeschnitten.
März 2009 - Reprogrammier-Gene nicht im Erbgut
Ende März 2009 veröffentlicht der US-Forscher James Thomson eine Arbeit, bei der er die Kontrollgene nicht einmal mehr ins Erbgut der Zellen einschleusen muss. Er gab sie nur in einem Ring (Plasmid) in die Zelle und zog sie später wieder heraus.
April 2009 - Reprogrammierung von Mauszellen mit Proteinen
Ende April 2009 kommt ein US-amerikanisches Forscherteam um Sheng Ding mit Beteiligung von Hans Schöler ganz ohne Gene aus und nutzt nur noch Proteine, um die Hautzellen von Mäusen zu reprogrammieren. Damit ist das zusätzliche Krebsrisiko ausgeschlossen, das beim Einsatz von eingeschleusten Genen generell besteht.
Mai 2009 - Reprogrammierung menschlicher Zellen mit Proteinen
Einem südkoreanisch-US-amerikanischem Team um Robert Lanza gelingt die Reprogrammierung menschlicher Hautzellen nur durch Zugabe von Proteinen.
Oktober 2010 - Reprogrammierung menschlicher Zellen mit RNA-Schnipseln
Bostoner Forscher um Derrick Rossi probieren eine weitere Methode, um das Einschleusen von Fremd-DNA zu vermeiden: Das Team erzeugte künstliche Schnipsel aus sogenannter Messenger-RNA. Diese Moleküle entstehen in der Zelle während der Übersetzung des Gens in das Protein. Mit Hilfe dieser modifizierten RNA-Moleküle werden diejenigen Erbinformationen in die Zelle geschleust, die zur Herstellung der Reprogrammierproteine notwendig sind. Die RNA-Moleküle dringen nicht in den Zellkern und beschädigen somit nicht das darinliegende Erbgut, wie es etwa bei der Virenmethode der Fall ist. Zudem ist die Methide wesentlich effizienter und schneller als bisherige Verfahren zur Herstellung von iPS.
Januar 2010 - Direkte Umwandlung von Körperzellen
Warum den Umweg über Stammzellen gehen? Einem Forscherteam um Marius Wernig von der Stanford University School of Medicine gelang es, Hautzellen von Mäusen direkt in einen anderen Zelltyp zu verwandeln. Die Forscher schleusten drei Gene in die Zellen und verwandelten die Hautzellen in weniger als einer Woche in voll funktionstüchtige Nervenzellen.
Januar 2011 - Direkte Umwandlung ohne Umweg über Stammzellen
Einen Schritt weiter gehen Forscher vom Scipps Research Institute im kalifornischen La Jolla: Sie nehmen quasi eine Abkürzung. Anstatt die Körperzellen erst in pluripotente Stammzellen umzuprogrammieren, wandelten sie Hautzellen direkt in Herzzellen um. Das Verfahren könnte die Herstellung von Körper-Ersatzteilen extrem beschleunigen.
Februar 2011 - Forscher entdecken gefährliche Mutationen
Zwei große Forscherteams haben sich an die Arbeit gemacht und das Erbgut verschiedener iPS-Zelllinien untersucht. Dabei haben sie festgestellt, dass es bei der Herstellung von iPS-Zellen zu genetischen Veränderungen kommen kann, die sogar das Risiko für Krebs erhöhen könnten. Das wirft Zweifel an der Zuverlässigkeit und Praxistauglichkeit der neuen Technik auf, die als vielversprechend für die Zucht von körpereigenen Geweben für Transplantationen gilt. Die Forscher fordern daher jetzt die genaue genetische Untersuchung der vielseitigen Zellen, bevor erste Studien an Patienten beginnen.


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