Grundlagenforschung Wissenschaftler entschlüsseln wichtigen Alzheimer-Mechanismus

Im Gehirn von Alzheimer-Kranken bilden sich gefährliche Proteinklumpen, die Nervenzellen in den Tod treiben. Jahrelang haben Forscher nach dem fehlenden Glied in der Kette gesucht, die zur Entstehung der Klumpen führt. Jetzt sind sie endlich fündig geworden.

Nervenzellen im Hippocampus: Mitunter kommt es zur Reizüberflutung.
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Nervenzellen im Hippocampus: Mitunter kommt es zur Reizüberflutung.

Von Cinthia Briseño


Sie sterben erst nach und nach, schließlich in großen Mengen - und mit ihnen die Erinnerungen. Alzheimer, das Massensterben von Nervenzellen, ist eine langsame Krankheit. Unbemerkt schleicht sie sich an. Wer von ihr heimgesucht wird, merkt es zunächst nicht. Hier einen Termin vergessen, dort den Schlüssel verlegt. Das Problem haben nicht nur Alzheimer-Patienten; Vergesslichkeit kann auch eine ganz normale Alterserscheinung sein. "Mild Cognitive Impairment" (MCI) - leichte kognitive Beeinträchtigung - ist eines der Schlagwörter der Alzheimer-Forschung.

Um MCI festzustellen, gibt es zahlreiche Tests. Betroffene haben zwar ein erhöhtes Risiko, eine Demenzerkrankung zu entwickeln (siehe Kasten links). Aber sowohl im Gehirn eines alternden Menschen als auch in dem eines Alzheimer-Patienten passiert etwas, das die Leistungsfähigkeit beeinträchtigt: Das Hirnvolumen nimmt mit der Zeit ab. Bis man Alzheimer mit Hilfe von Tests sicher diagnostizieren kann, ist es daher meistens schon zu spät.

Hirnforscher hoffen, einen Biomarker im Blut oder in der Rückenmarksflüssigkeit zu finden, der den Übeltäter Alzheimer rechtzeitig entlarven würde - bevor die Krankheit unwiderruflichen Schaden anrichtet. Denn nur so hätte man die Möglichkeit, das neuronale Massensterben rechtzeitig zu bremsen.

Um den Feind ausfindig zu machen, muss man ihn aber genauestens kennen, weshalb die Grundlagenforschung noch voll im Gange ist. Jeder einzelne Prozess, der die hochkomplexe Alzheimer-Kaskade - jene Bildung von Plaques und sogenannten Tangles (siehe Kasten links) - vorantreibt, will verstanden werden. Denn noch ist nicht vollständig geklärt, wie es zu den gefährlichen Verklumpungen im Gehirn kommt.

Wie wirken Beta-Amyloid und Tau zusammen?

Neurobiologen vom Brain and Mind Research Institute der University of Sydney ist jetzt jedoch ein Durchbruch in der Grundlagenforschung gelungen. Sie haben nach eigenen Angaben eine Verknüpfung gefunden, nach der man sehr lange gesucht hatte: das Zusammenspiel zwischen den Proteinen Tau und Beta-Amyloid, den Protagonisten der Alzheimer-Entstehung.

Wie Lars Ittner und seine Kollegen im Fachmagazin "Cell" schreiben, haben sie eine überraschende Funktion von Tau entdeckt, die man bisher nicht kannte. Klar war, dass eine der Hauptaufgaben von Tau darin besteht, die Transportbahnen der Nervenzellfortsätze zu stabilisieren. Im Alzheimer-Gehirn passiert jedoch etwas Ungewöhnliches: Dort verklumpen Tau-Moleküle zu sogenannten Tangles und lösen sich von den Transportbahnen, wodurch der für die Nervenzelle lebenswichtige Transport von Stoffen irgendwann zusammenbricht.

Bisher glaubte man, dass Tau nur dort wirkt, wo es auch vonnöten ist, nämlich entlang der Transportbahnen vom Zentrum der Nervenzelle in die Nervenzellfortsätze, die Nervenimpulse an die Nachbarzelle weitergeben. Doch wie Ittner und seine Kollegen herausgefunden haben, hat Tau auch eine bisher unbekannte Funktion in den Dendriten. Das sind die vielen kleineren Nervenzellfortsätze, die Informationen von benachbarten Zellen aufnehmen. Dort lockt Tau offenbar ein Enzym namens Fyn hin - und es sollte sich als das fehlende Bindeglied zwischen Tau und Beta-Amyloid herausstellen.

Fyn verändert einen wichtigen Rezeptor für Botenstoffe im Gehirn und verstärkt dessen Funktion. Läuft dieser Prozess im Übermaß ab, kommt es zu einer Reizüberflutung der Nervenzelle. Das verstärkt die gefährliche Wirkung der Plaques aus Beta-Amyloid und treibt die Nervenzelle letztlich in den Tod. "Fyn macht den Rezeptor für die toxische Wirkung des Beta-Amyloids sensibel", sagt Ittner im Gespräch mit SPIEGEL ONLINE.

Tödliche Kaskade

Im gesunden Gehirn ist Tau nur zu einem geringen Maß in den Dendriten vorhanden - und die kettenartige Reaktion von Fyn läuft auf Sparflamme, ohne dass es zu einer nennenswerten Reizüberflutung kommt. Anders sieht es jedoch in den Gehirnen von Alzheimer-Patienten aus: Dort hatte man bereits vor einigen Jahren festgestellt, dass eine drastische Umverteilung von Tau stattfindet: Es verteilt sich irgendwann überall in der Zelle, also auch vermehrt in den Dendriten. Das Ergebnis: Tau lockt viel mehr Fyn in die Fortsätze und entfaltet so eine für die Nervenzelle tödliche Wirkung.

"Diese neue Erkenntnis ist ein Meilenstein in der Grundlagenforschung von Alzheimer", sagt Christian Haass vom Adolf-Butenandt-Institut der Universität München. "Die Beta-Amyloid-Plaques allein verursachen die Krankheit nicht. Auch Tau spielt dabei eine große Rolle. Bisher war die Verknüpfung von Amyloid und Tau unklar. Jetzt fügt sich das Bild endlich langsam zusammen."

Angesichts der neuen Einblicke in die komplizierten Prozesse glaubt Haass, dass jetzt die Entwicklung neuer Therapieansätze im Kampf gegen Alzheimer möglich ist. Einen davon konnten Ittner und seine Kollegen zumindest bei Mäusen schon ausprobieren: Sie programmierten die Tiere genetisch so um, dass sie in ihren Zellen zusätzlich zum normalen Tau-Protein ein verändertes Tau im Übermaß produzieren. Dieses nannten sie Delta-Tau, weil dem Molekül das Ende fehlt, das nicht mehr an die Transportbahnen, sehr wohl aber an das Enzym Fyn bindet.

Das Ergebnis: Delta-Tau landete nicht mehr in den Dendriten. So blieb die tödliche Reaktionskaskade von Fyn aus. Und die Mäuse, die zusätzlich genetisch so programmiert sind, dass sie Alzheimer entwickeln, zeigten bei Erinnerungstests tatsächlich eine Verbesserung ihrer kognitiven Fähigkeiten.

Doch obgleich alles darauf hindeute, dass Fyn das lang gesuchte fehlende Glied in der Kette sei, müsse man Vorsicht walten lassen, betont Haass in einem Begleitartikel im Fachmagazin "Cell". Bevor man alles daran setze, Substanzen zu entwickeln, die Fyn - oder die Wechselwirkung zwischen Tau und Fyn - blockierten, müsse man sich im Klaren darüber sein, welche wichtigen Funktionen Fyn sonst übernehme.

Aber vielleicht, so eine weitere Hoffnung der Neurobiologen, liefert der neu entdeckte Mechanismus endlich den lang ersehnten Biomarker für Alzheimer, so dass man die Krankheit mit größerer Sicherheit schon in einem sehr frühen Stadium diagnostizieren kann.



Forum - Diskussion über diesen Artikel
insgesamt 14 Beiträge
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Seite 1
karmamarga 08.08.2010
1. Wie wäre es, wenn man einmal induktiv vorgehen würde
Zitat von sysopIm Gehirn von Alzheimer-Kranken bilden sich gefährliche Proteinklumpen, die Nervenzellen in den Tod treiben. Jahrelang haben Forscher nach dem fehlenden Glied in der Kette gesucht, die zur Entstehung der Klumpen führt. Jetzt sind sie endlich fündig geworden. http://www.spiegel.de/wissenschaft/mensch/0,1518,709073,00.html
und da von den Schwermetallen im Mund ausgehen würde. Das würde vieles verkürzen. Aber diese Bemerkung ist wohl 30 Jahre zu früh gemacht.
frau trallala 08.08.2010
2. ...
Zitat von karmamargaund da von den Schwermetallen im Mund ausgehen würde. Das würde vieles verkürzen. Aber diese Bemerkung ist wohl 30 Jahre zu früh gemacht.
Man sollte vielleicht lieber mal untersuchen welche Schwermetalle zu solchen geistigen Auswüchsen führen. Wovon sprechen Sie eigentlich? Amalgam? Quecksilber ist zwar kein "Schwermetall", aber der Begriff klingt ja genauso schön böse und besorgniserregned wie "Gen" und "Atom"... Wozu braucht es noch die Forschung, wir haben ja Panikmacher wie Sie, die sowieso alles viel besser wissen.
karmamarga 09.08.2010
3. Schauen Sie einmal hier
Zitat von frau trallalaMan sollte vielleicht lieber mal untersuchen welche Schwermetalle zu solchen geistigen Auswüchsen führen. Wovon sprechen Sie eigentlich? Amalgam? Quecksilber ist zwar kein "Schwermetall", aber der Begriff klingt ja genauso schön böse und besorgniserregned wie "Gen" und "Atom"... Wozu braucht es noch die Forschung, wir haben ja Panikmacher wie Sie, die sowieso alles viel besser wissen.
unter www.palladiumvergiftungen.de Und dann schauen Sie einmal in die Arbeiten von Hauss et.al. und da, was die Einbauraten von S-Sulfat in die SMPS der Bindegewebssubstanz beeinflussen kann. Und dann kann man sich so seine Gedanken machen, in welche Richtung die Forschung laufen müsste. Ok. Die Angabe "Schwermetalle" war volkstümlich. Ich habe hier von den Platingruppenelementen geredet und da Palladium. Aber wir können bei diesem Thema auch übers Blei reden. Oder jedes andere Metall, das im Stoffwechsel des Menschen normalerweise nicht vorhanden ist.
karmamarga 09.08.2010
4. Fällt mir noch ein Frau trallala
mein Rat war ohne Gebühr. Bei bestimmten Zahnärzten bekommen Sie einen solchen Hinweis nur für 5000 Euro und der ist dann nicht so gut begründet, wie ich das hier für Sie ganz exklusiv getan habe. Und dazu habe ich noch mehr: Blut- und Urinbefunde, zur Sicherheit an verschiedenen Orten.
PeRö 09.08.2010
5. Interessant,- aber nicht bahnbrechend
Wenn das Zusammenspiel unterschiedlichster Botenstoffe im Gehirn gestört ist, zum Beispiel durch ein immunmodulatorisches Agens, kommt es zwangsweise zu einer Dysregulation - an dessen Ende dann die im Artikel beschriebene pathogene Wirkung des Botenstoff "Fyn" stehen kann. Das ist mir aber seit sehr langer Zeit bekannt. Es gibt sehr viele Artikel, welche diese Fehlregulatorische Wirkung beschreiben. Auszug aus einem willkürlich ausgewählten Artikel Autor: Ramseger, Rene Titel: "Analyse der Transmembran-Agrin-abhängigen Signalkaskade in auswachsenden Axonen des zentralen Nervensystems" Mit Hilfe von biochemischen, immunozytochemischen und pharmakologischen Untersuchungen konnte gezeigt werden, dass sich TM-Agrin auf auswachsenden Axonen und nach Überexpression in nicht-neuronalen Zellen in lipid rafts anreichert und das lipid rafts sowohl für die Bildung als auch für die Aufrechterhaltung der Ausläufer notwendig sind. Die durch polyklonale Antikörper induzierte Bildung von Ausläufern kann sowohl durch die Inhibierung der Src-Kinase Fyn, welche in lipid rafts lokalisiert ist, als auch der 44/42 MAPK gehemmt werden. Zudem führt die Aggregation von TM-Agrin durch polyklonale Antikörper zu einer erhöhten Aktivität der Fyn- und 44/42 MAP-Kinase. Im Gegensatz dazu hat eine Inhibierung der PI3-Kinase keine Auswirkungen auf die Bildung der Ausläufer. Der intrazelluläre, sekundäre Botenstoff cGMP, nicht aber cAMP, fördert die Bildung von Ausläufern. Zitat Ende. Zur Sache: Da ich auf dem Gebiet der Humantoxikologie einiges an Erfahrung sammeln konnte, und auch die Komplexität der Neurotoxikologie ein wenig beherrsche, freue ich mich über die Tatsache, dass es den Neurobiologen der University of Sydney gelungen ist, einen Teil der Pathogenes von Morbus Alzheimer isolieren zu können. Die Tatsache, dass die Neurobiologen nicht ausführten, welches initiale Agens für die selektive Dysregulation verantwortlich war, liegt bestimmt am fehlenden Forschungsauftrag. Zum Thema Panikmache: Manch ein Humantoxikologe könnte es bei der Lektüre des Artikels tatsächlich als opportum erachten, auf die evidenten Zusammenhänge zwischen einer Intoxikation, zum Beispiel mit einem Schwermetall (Quecksilber) oder einem bestimmten Lösemittel (N-Hexan) - und deren immuntoxischen Eigenschaften,- und einem Morbus Alzheimer hinzuweisen. Humantoxikologen befassen sich mit solchen Fragen wie der Pathogenese einer Krankheit - wie Alzheimer. Ich denke, die Stimmen der Auguren der chemischen Industrie werden irgendwann ebeso verstummt sein, wie die Stimmen deren, die vor gar nicht so langer Zeit noch den Klimawandel als Humbug und Panikmache bezeichneten. Um es leichter zu machen, möchte ich mein Fazit mit sehr einfachen Worten formulieren; Es ist schön, dass wir nun u.U. wissen, wie es zu den Verklumpungen im Gehirn kommt. Im ganzen Artikel steht aber kein Wort darüber, was vorher geschah, also wie es zu dieser "Fehlfunktion" kommen konnte. Also, freuen wir uns über den gewonnen, kleinen Erkennntniszuwachs, und versuchen das Übel Alzheimer an der Wurzel anzupacken - und bekämpfen seine Ursachen. (...) und am Rande bemerkt. Stoffe, die Alzheimer nachweislich auslösen können zu benennen ist keine Panikmacherei, sondern nur der erste logische Präventionsschritt.
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