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Regenerative Medizin: Die saubere Stammzelle rückt näher

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Körper- in Stammzellen zu verwandeln war bislang ein gentechnisches Kunststück und barg Risiken. Nun haben Wissenschaftler mit minimalem Aufwand Alleskönner-Zellen hergestellt. Dabei mussten sie weder das Erbgut der Zellen verändern, noch brauchten sie Gentechnik zur Entfernung der fremden Gene.

Weiterer Etappenerfolg bei der Jagd nach der sauberen Stammzelle: Forscher um James Thomson und Junying Yu vom Morgridge Institute for Research in Madison im US-Bundesstaat Wisconsin haben eine neue Methode angewandt, um Hautzellen in induzierte pluripotente Stammzellen (iPS) zu verwandeln. Die Forscher veränderten dabei weder das Erbgut der Zellen, noch mussten sie es mit gentechnischen Methoden beeinflussen.

iPS-Zelle: Reprogrammierung ohne Genreste gelungen
MPI Münster / Jeong Beom Kim

iPS-Zelle: Reprogrammierung ohne Genreste gelungen

Wie die Wissenschaftler im Fachmagazin "Science" berichten, benutzten sie zur Reprogrammierung ein verändertes Plasmid des Epstein-Barr-Virus. Plasmide sind ringförmige DNA-Moleküle, sie kommen unter anderem in Bakterien vor. In der Gentechnik werden sie als Vektor verwendet, um Gene in Zellen einzuschleusen. In das Plasmid bauten die Forscher die notwendigen Reprogrammier-Gene ein und gaben diese auf Zellen aus der Vorhaut von Neugeborenen. Einige der Zellen nahmen das Plasmid auf und wurden zu Alleskönner-Stammzellen reprogrammiert.

James Thomson ist der Vater der embryonalen Stammzellforschung: 1998 hatte er erstmals aus einem menschlichen Embryo Stammzell-Linien isolieren können. Parallel dazu verfolgte er den Ansatz der Reprogrammierung von Körperzellen in Stammzellen. 2007 gelang ihm parallel zu der bahnbrechenden Arbeit von Shinya Yamanaka die Reprogrammierung menschlicher Körperzellen in iPS-Zellen.

Die Besonderheit des Plasmids, das Thomson und seine Kollegen verwendeten, ist, dass es sich nicht in das Erbgut der Zelle integriert. Dies konnten die Forscher mittels Genanalysen nachweisen. Die eingeschleusten Gene waren außerhalb des Zellkerns aktiv. Wenn die Zelle sich teilt, vervielfältigt sich das Plasmid unabhängig vom Zellkern. Aber eben nicht immer: In einigen wenigen Fällen schlägt die Vervielfältigung aufgrund von Kopierfehlern fehl - und manche iPS-Zellen verlieren nach einigen Teilungen ihr Plasmid. Genau diesen Umstand machten sich Thomson und Yu zunutze: Sie suchten sich genau die iPS-Zellen aus - und erhielten so, ohne irgendwelche Techniken anwenden zu müssen, auf elegante Weise Stammzellen ohne fremde Gene.

Das Problem: Die zur Reprogrammierung benötigten Gene bergen Risiken und können die Zellen zu Krebs entarten lassen. Vor einem möglichen therapeutischen Einsatz muss daher gewährleistet sein, dass die so hergestellten Stammzellen keinerlei Risiken für den Patienten darstellen. Diesem Ziel sind Thomson und seine Kollegen ein wenig näher gekommen. "Wir glauben, dass es das erste Mal ist, dass menschliche iPS-Zellen hergestellt wurden, die keine Vektoren und fremde Gene mehr besitzen", sagte Thomson.

Erst kürzlich waren mehreren Arbeitsgruppen wichtige Erfolge bei der Zell-Reprogrammierung gelungen. Hans Schöler und seine Mitarbeiter konnten die Zahl der notwendigen Reprogrammier-Gene von ursprünglich vier auf ein einziges - oct4 - reduzieren. Dennoch verblieb in den iPS-Zellen das eingeschleuste Gen und kann die Zellen möglicherweise entarten lassen. Die Arbeitsgruppe von Rudolf Jaenisch hatte die Methode verfeinert, indem sie die eingeschleusten Gene nach der Reprogrammierung wieder aus dem Erbgut der iPS-Zellen herausschnitten - allerdings nicht ganz vollständig. Die Viren-Methode selbst birgt jedoch Risiken, da sie die Reprogrammier-Gene einzeln und verstreut ins Erbgut der Zelle einschleust. Wichtige Zell-Gene können so beschädigt werden.

Hans Schöler bewertet die Methode Thomsons und Yus als großen Fortschritt: "Diese Vorgehensweise gefällt mir am besten. Die Stärke dieser Arbeit ist, dass man sich nicht mehr darum kümmern muss, ob die Reprogrammier-Gene in das Erbgut integriert und wieder vollständig herausgeschnitten wurden", sagte Hans Schöler im Gespräch mit SPIEGEL ONLINE.

Risiken elegant umschifft

Einen anderen Ansatz als Schöler und Jaenisch hatten Keisuke Kaji und Andras Nagy: Sie verwendeten ein Transposon-Plasmid, um die Reprogrammier-Gene einzuschleusen. Der Vorteil gegenüber der Viren-Methode: Die Reprogrammier-Gene werden in einem Stück ins Erbgut der Zelle gebracht und nicht einzeln. Anschließend schnitten Kaji und Nagy das eingebrachte Gen-Stück wieder heraus. Dennoch hat auch diese Methode Risiken:

  • Wie bei der Viren-Methode kann man nicht kontrollieren, wo im Erbgut das Plasmid eingebaut wird.
  • Es können also auch hier Zell-Gene beschädigt werden. Man hat keine absolute Gewissheit, dass alle Plasmide wieder herausgeschnitten werden - Genreste könnten also doch im Erbgut der Zellen verbleiben.

Diese beiden Risiken scheinen Thomson und seine Kollegen nun elegant umschifft zu haben: Ihr Plasmid baute sich gar nicht erst im Erbgut ein und ging von selbst wieder verloren - ohne dass die Forscher gentechnische Methoden anwenden mussten. Die iPS-Zellen, die das Plasmid verloren hatten, behielten aber ihre Alleskönner-Fähigkeiten bei. Das wiesen die Forscher nach, indem sie die Zellen in Maus-Embryonen injizierten. Daraufhin trugen die Zellen zur Ausbildung verschiedener Gewebe-Arten bei - es ist ein gängiger Test für die Pluripotenz von Zellen.

Hier liegt auch der einzige Kritikpunkt, den Schöler hat: "Es wäre schön gewesen, wenn die Wissenschaftler aus den iPS-Zellen neue Körperzellen gezüchtet und diese auf ihre Funktionalität geprüft hätten." Es wäre laut Schöler ein Hinweis auf die Qualität der iPS-Zellen gewesen.

Keisuke Kaji sieht in der Methode von Thomson und Yu einen "großen Fortschritt in der Reprogrammier-Technik", wie er im Gespräch mit SPIEGEL ONLINE sagte. "Die Verwendung dieses Vektors erübrigt gentechnische Eingriffe." Dennoch sei auch bei dieser Strategie nicht ausgeschlossen, dass Plasmid-Reste in den iPS-Zellen verbleiben. Hans Schöler findet die Methode jedoch zuverlässig: "Hätte sich das Plasmid integriert, würde man das mit den von Thomson angewandten Nachweismethoden eindeutig erkennen."

"Es ist das, was man haben will"

Andras Nagy sagte im Gespräch mit SPIEGEL ONLINE: "Ich habe die Arbeit mit großem Interesse gelesen." Nagy ist begeistert, dass mehr und mehr Methoden zur Herstellung genetisch unveränderter iPS-Zellen verfügbar stehen. "Sie haben alle ihre Vor- und Nachteile und werden in nächster Zeit verbessert werden." Man könnte zum jetzigen Zeitpunkt noch nicht sagen, welche Methode sich als die beste erweisen werde.

Allerdings ist die Ausbeute der Thomson-Yu-Methode gering: Aus einer Million eingesetzter Hautzellen konnten die Forscher nur drei bis sechs Stammzellkolonien gewinnen. Auch Kaji bestätigt: "Die Effizienz ist noch gering. Zudem ist nicht klar, ob die Methode auf alle Zellen - beispielsweise von alten Menschen - anwendbar ist." Schöler stimmt dem zu: "Bei alten Zellen wird die Ausbeute wahrscheinlich noch geringer sein." Das sei aber kein großes Problem, meint Schöler. Zwar sei die Effizienz "nicht so berauschend", aber sie spiele eigentlich keine Rolle. "Hat man einmal eine Handvoll reprogrammierter Zellen, dann reicht das, weil man sie unbegrenzt vervielfältigen kann", so Schöler.

Für einen möglichen therapeutischen Ansatz wären die nach dieser Methode hergestellten iPS-Zellen nach Schölers Meinung die sichersten. "Es ist das, was man haben will." Nun seien die Differenzierer an der Reihe: "Wir müssen nun klären, wie gut die daraus gezüchteten Körperzellen sind und wie man sie in bestehendes Gewebe integrieren kann."

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insgesamt 2 Beiträge
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1. Epigenetische Schäden
Robert Allfeld 27.03.2009
Selbst bei gewöhnlichen Extraktionen kommt es zur Beschädigung der Histonen und Chromosomenkartierung. Diese "sauberen" Stammzellen sind in der Tat sauber - nämlich ZU sauber. Sind beim Menschen als besonders aktiv Epigenlastigem Lebewesen damit kurzum unbrauchbar. Die Genetik befindet sich momentan mehr oder minder in einer Sackgasse, hat man vor Jahren auf gut Glück an den Genen herumgeschnippelt und durchaus Brauchbares gewonnen (z.Bsp. der Pflanzenzucht), wird man erst in ferner Zukunft (wenn überhaupt) halbwegs sichere Methoden finden um die ganzen Schädigungen einzudämmen.
2. Wahnsinn
notebook20000 07.06.2009
Zitat von Robert AllfeldSelbst bei gewöhnlichen Extraktionen kommt es zur Beschädigung der Histonen und Chromosomenkartierung. Diese "sauberen" Stammzellen sind in der Tat sauber - nämlich ZU sauber. Sind beim Menschen als besonders aktiv Epigenlastigem Lebewesen damit kurzum unbrauchbar. Die Genetik befindet sich momentan mehr oder minder in einer Sackgasse, hat man vor Jahren auf gut Glück an den Genen herumgeschnippelt und durchaus Brauchbares gewonnen (z.Bsp. der Pflanzenzucht), wird man erst in ferner Zukunft (wenn überhaupt) halbwegs sichere Methoden finden um die ganzen Schädigungen einzudämmen.
Wow, was sie alles os wissen;)
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