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Stammzellen-Streit: Forscher zanken um vermeintliche Wunderzellen

Von Cinthia Briseño

Es schien ein spektakulärer Durchbruch: Tübinger Wissenschaftler hatten Stammzellen aus den Hoden erwachsener Männer gezüchtet. Doch Kollegen melden Zweifel an, offenbar handelt es sich um schlichtes Bindegewebe. Zwischen den Forschern ist nun ein heftiger Streit entbrannt.

Schale mit Stammzellkulturen: Eine Frage der Wachstumsbedingungen Zur Großansicht
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Schale mit Stammzellkulturen: Eine Frage der Wachstumsbedingungen

Die Naturwissenschaften nehmen es mit ihren Erkenntnissen eigentlich sehr genau. Einem Forscher, der eine bahnbrechende Entdeckung an die Öffentlichkeit bringt, ist nur dann die Anerkennung der wissenschaftlichen Gemeinde sicher, wenn ein Grundsatz erfüllt ist: Auch andere Forscher müssen in der Lage sein, dessen Ergebnisse zu reproduzieren - erst dann gelten sie wirklich als relevant und gesichert.

Was aber passiert, wenn anderen Forscherkollegen genau das nicht gelingt?

In der aktuellen Ausgabe des Fachmagazins "Nature" liefern sich derzeit zwei Forscherteams aus Münster und Tübingen deswegen einen Schlagabtausch. Im Kern geht es dabei um Stammzellen, die Wissenschaftler um Thomas Skutella vom Zentrum für Regenerationsbiologie und Regenerative Medizin (ZRM) in Tübingen vor zwei Jahren aus Hodengewebe von erwachsenen Patienten gezüchtet haben wollen.

Jetzt stellt sich jedoch heraus, dass es sich bei diesen Stammzellen offenbar nur um schlichtes Bindegewebe handelt.

Vom vermeintlichen Durchbruch zum Schlagabtausch

Ihrer Studie zufolge, die Skutellas Team im Jahr 2008 ebenfalls in "Nature" veröffentlicht hatte, war es ihnen gelungen, aus diesem Gewebematerial Stammzellen zu züchten. Und zwar sogenannte pluripotente Stammzellen. Das sind Zellen, die auch als Alleskönner bezeichnet werden, weil sie sich zu jeder Zellart des menschlichen Körpers entwickeln können - so wie embryonale Stammzellen auch (siehe Kasten links).

Schnell wurde ein Durchbruch gefeiert. Schließlich war man der Vision so nah wie nie zuvor, aus Zellen eines Erwachsenen - ohne genetische Trickserei, und ohne dafür Embryos im Blastozystenstadium töten zu müssen - eine unerschöpfliche Quelle für funktionierendes Ersatzgewebe schaffen zu können, mit der man eine Reihe von Krankheiten heilen könnte. Auch SPIEGEL ONLINE hatte seinerzeit darüber berichtet.

Doch ebenso schnell kam Skepsis in der wissenschaftlichen Gemeinde auf. Auch darüber hatte SPIEGEL ONLINE bereits berichtet: Renommierte Stammzell-Experten, darunter vor allem Hans Schöler vom Max-Planck-Institut für molekulare Biomedizin, waren nicht in der Lage, Skutellas Arbeiten mit dem gleichen Ergebnis zu wiederholen. Außerdem weigerte sich Skutella nach mehrmaliger Aufforderung seitens anderer Wissenschaftler, Proben seiner gezüchteten Stammzellen an andere Forscher abzugeben, was eigentlich eine Selbstverständlichkeit ist.

Nach einem monatelangen Hin und Her publizierte Skutella schließlich ein "Corrigendum" in "Nature", in dem er im Nachhinein erklärte, dass er über keine Einverständniserklärung der Patienten verfüge und er deshalb die Zellen nicht an Dritte habe weitergeben können.

Hans Schöler und einigen weiteren Stammzell-Experten aber reichten diese Erklärungen nicht. Sie forschten nach. Wie jetzt in der "Nature"-Rubrik "Brief Communications Arising" nachzulesen ist, konnte Schöler dabei nachweisen, dass es sich bei Skutellas Zellen offenbar nur um schlichtes Bindegewebe, sogenannte Fibroblasten handelt.

Überraschung in den Datensätzen

Dazu analysierten Schöler und seine Kollegen, darunter auch Martin Zenke von der Rheinisch-Westfälischen Technischen Hochschule in Aachen (RWTH), die Originalergebnisse von Skutellas Gruppe. Dabei handelt es sich um jene Datensätze, die Skutellas Team aus den Stammzellproben gewinnen konnte. Solche komplexen Datenreihen müssen von jedem Forscher in eine öffentlich zugängliche Datenbank gestellt werden.

In den Daten stießen die Forscher auf mehrere Überraschungen: Zum einen ist das sogenannte Genexpressionsmuster von Skutellas Zellen mit demjenigen von normalen Bindegewebszellen identisch. In seiner Antwort, die ebenfalls jetzt in "Nature" erschienen ist, argumentiert Skutella dagegen, der Vergleich der Datensätze sei gar nicht zulässig: Skutellas Zellen seien zu einem anderen Zeitpunkt gezüchtet worden als diejenigen Zellen, deren Daten Schöler zum Vergleich heranzieht. Doch Datensätze von getrennten Experimenten würden systematische Effekte hervorbringen, so dass ein Vergleich beider Datensätze sinnlos sei.

"Das ist Unsinn", sagt Schöler. "Wie können 40.000 Gene zufällig so abgelesen werden, dass sie identisch wie Fibrobalsten aussehen?" Bei der Genexpressionsanalyse wird gleichzeitig die Aktivität von rund 40.000 Genen bestimmt. Egal ob Haut-, Leber- oder embryonale Stammzelle - jede Art zeigt darin ein unverwechselbares Profil. Skutellas Zellen aber, ähneln in ihrem Profil eben nicht pluripotenten embryonalen Stammzellen - sondern schlicht Fibroblasten.

Im Gespräch mit SPIEGEL ONLINE wehrt sich Skutella gegen die Vorwürfe Schölers. Solche Genexpressionsvergleiche könne man durchaus so hindrehen. Nur den direkten Vergleich lasse er gelten.

Als zweites Argument führen Schöler und seine Kollegen jedoch an, dass Skutellas Zellen gar keine Teratome bilden würden. Die Ausbildung dieser Art von Geschwülsten ist ein weiterer Nachweis für die Pluripotenz von Stammzellen. Dazu spritzt man die Zellen unter die Haut lebender Mäuse. Sind sie pluripotent, bilden sich Teratome, die verschiedene Typen von Körperzellen enthalten. Es ist ein wenig so, als würde ein kleiner Embryo unter der Haut der Maus heranwachsen. Wichtig ist, dass darin Zelltypen aller drei Keimblätter, den grundlegenden Zellschichten in einem Embryo, enthalten sind.

In der 2008 erschienenen Publikation hatte Skutellas Gruppe Bilder der vermeintlichen Teratome veröffentlicht. Doch Schöler bezweifelt, dass es sich dabei um echte Teratome handelt. Um sicher zu gehen, zog Schöler die Histopathologin Rebekka Schneider von der RWTH zu Rate. Auch sie ist davon überzeugt: Skutellas gezüchtete Zellen bilden keine Teratome aus - und können somit keine pluripotenten Stammzellen sein.

Ein Versehen?

Was für Zellen haben Skutella und seine Kollegen dann aus dem Hodengewebe gezüchtet? "Naheliegender ist, dass Skutellas Team statt Stammzellen versehentlich Fibroblasten gezüchtet hat", sagt Schöler. Tatsächlich weiß man seit mehr als 35 Jahren, dass sich solche Zellen leicht aus menschlichem Hodengewebe gewinnen und vermehren lassen. Bei der Suche nach einer Erklärung, züchtete Schöler genau solche Fibroblasten aus Hodenzellen und verglich deren Eigenschaften mit denen der Tübinger Zellen. Das Ergebnis: In allen Tests glichen sich beide Zellarten wie ein Ei dem anderen.

Skutella erwidert, Schöler habe dafür nicht das Protokoll aus Tübingen verwendet, weshalb die Forscher aus Münster auch nicht die in Tübingen gewonnenen Zellen erhalten haben könnten. Im Gespräch mit SPIEGEL ONLINE sagt Schöler, er habe nur darstellen wollen, dass man kein ausgeklügeltes Protokoll benötige, um Fibroblasten aus Hodengewebe zu züchten. Seiner Gruppe sei es bisher jedenfalls nicht gelungen, Stammzellen aus erwachsenem Hodengewebe zu kultivieren.

Derweil wartet die wissenschaftliche Gemeinde darauf, dass Skutellas Team erneut pluripotente Stammzellen aus menschlichem Hodengewebe züchtet. Skutella aber erklärt SPIEGEL ONLINE, dass es damit noch eine Zeit dauern könnte. "Hodengewebe aus gesunden Spendern zu bekommen ist in Deutschland fast unmöglich", sagt Skutella. Zum Heranzüchten pluripotenter Stammzellen reiche eine Biopsie nicht, vielmehr müsse man das gesamte Hodengewebe entnehmen. Deshalb sei man auf Spender angewiesen, die vor ihrem Tod ihre Keimzellen der Wissenschaft zur Verfügung stellen.

Skutella räumt ein, dass er sich und seiner Arbeitsgruppe mit seiner Vorgehensweise geschadet hat. Ihm sei deshalb sehr daran gelegen, möglichst bald die neuen Stammzellen heranzuzüchten und erneut zu publizieren - und der Stammzell-Gemeinde zu beweisen, dass seine Erkenntnisse als relevant und gesichert gelten.

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Forum - Diskussion über diesen Artikel
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1. OT: Spermatogenese
Dumme Fragen 24.06.2010
Mal ne Frage, falls ein Stammzellforscher hier im Forum unterwegs sein sollte: wenn jemand nach einer Chemotherapie keine Spermien mehr bildet, könnte er trotzdem (mal auf die nächsten 10-15 Jahre geschätzt) doch noch Vater werden?
2. Der Mensch hat keine 40.000 Gene!
Wolf Siepen 24.06.2010
Sehr geehrte Frau Briseño, eine Zahl in ihrem Artikel ist mir ins Auge gesprungen: 40.000, die Zahl der untersuchten Gene in den (menschlichen) Zellen. Diese Zahl ist zu hoch! Der Mensch hat nach derzeitigem Erkenntnisstand 20.000 bis 25.000 Gene. Hier ein aktueller Artikel dazu: http://genomebiology.com/2010/11/5/206 Eine Genexpressionanalyse liefert häufig mehrere Messwerte für das gleiche Gen, daher kann man auf 40.000 Messwerte kommen. Ansonsten ein interessanter und spannender Artikel! Freundliche Grüße, Wolf Siepen
3. nachgefragt
wincel 24.06.2010
Er kann nur Vater werden, wenn er gesunde Spermien bildet oder sich welche vorher hat einfrieren lassen. Daher verstehe ich die Frage nicht ganz. Geht es darum, ob die Spermatogenese wieder einsetzen kann nach Chemotherapie? Das hängt wohl von Dosis und Art der Chemotherapie ab (http://www.morbus-hodgkin.de/infoserv/hd09.htm).
4. eher nicht
az75 24.06.2010
Zitat von Dumme FragenMal ne Frage, falls ein Stammzellforscher hier im Forum unterwegs sein sollte: wenn jemand nach einer Chemotherapie keine Spermien mehr bildet, könnte er trotzdem (mal auf die nächsten 10-15 Jahre geschätzt) doch noch Vater werden?
Halte ich für annähernd ausgeschlossen, definitiv nicht innerhalb absehbarer Zeit. Das, was bisher mit den iPS etc. in diese Richtung läuft, ist reine Forschung und Lichtjahre von der klinischen Anwendung entfernt... und es ist auch fraglich, inwieweit es da überhaupt mal Übertragungen geben wird. Es ist einfach nicht abzuschätzen, was für Folgen es hätte, eine alte(!) humane Körperzelle zu reprogrammieren und dann für die Fortpflanzung zu nutzen... zu erwarten wären sicher ähnliche Mängel der entstehenden Organismen wie schon beim Klonen. Und das sind nur die technischen Hindernisse, von den ethisch-moralischen ganz abgesehen (da fliegt doch sicher irgendwo noch ne Hautschuppe vom alten Adolf rum... wäre eigentlich eine Idee für "Boys from Brasil II"). Daher meien Meinung : Das ist noch auf Dekaden Zukunftsmusik.
5. Es gibt nichts Unvergleichbares
fritzende 24.06.2010
Wenn Skutella et al. schreiben: "The populations of human testicular fibroblast cells (hTFCs) described by Ko et al.1 are a completely different cell population and are not comparable to haGSCs." (Quelle: Nature, http://www.nature.com/nature/journal/v465/n7301/full/nature09090.html) dann widersprechen sie sich selbst: Einerseits behaupten sie, diese Zellen seien "not comparable". Andererseits schreiben sie, die Zellen seien "completely different". Skutella et al verwechseln vergleichbar-sein mit gleich-sein. Es gibt nichts Unvergleichbares. Vgl. http://vergleichsmethode.wordpress.com
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Umprogrammiert: Hautzellen zu Blutzellen

Stammzellen - die Multitalente
Embryonale Stammzellen (ES)
Sie gelten als die zellulären Alleskönner: Reift eine befruchtete Eizelle zu einer Blastozyste, einem kleinen Zellklumpen, heran, entsteht in deren Inneren eine Masse aus embryonalen Stammzellen. Die noch nicht differenzierten Stammzellen können sich zu jeder Zellart des menschlichen Körpers entwickeln. Voraussetzung ist, dass sie mit den richtigen Wachstumsfaktoren behandelt werden.
Induzierte pluripotente Stammzellen (iPS)
Körperzellen einfach in Stammzellen umprogrammieren - das gelang Forschern durch das Einschleusen ganz bestimmter Steuerungsgene. Aus den dabei entstandenen maßgeschneiderten Stammzellen züchteten sie erfolgreich verschiedene Körperzellen. Diese Methode ist nicht nur elegant, sondern auch ethisch unbedenklich, da dabei kein Embryo hergestellt und zerstört wird. Allerdings birgt die Methode noch Risiken, weil für das Einschleusen der Gene Viren benötigt werden. Die Gene werden vom Virus verstreut im Genom eingebaut, wichtige Gene der Zelle können dabei beschädigt werden, die Zelle kann entarten. Es besteht Krebsgefahr. Zudem bauen auch die Viren ihr Erbgut ein. Forschern gelang jedoch mittlerweile die Reprogrammierung ohne Viren und mit anschließender Entfernung der Gene.
Proteininduzierte pluripotente Stammzellen (piPS)
Zellen reprogrammieren - nur durch Zugabe von Molekülen und ohne Veränderung des Erbgutes. Dies gelang Forschern erstmals im April 2009. Damit räumten sie potentielle Risiken aus, die das Einschleusen der Reprogrammiergene barg.
Keimbahn abgeleitete pluripotente Stammzellen (gPS)
Keimbahn-Stammzellen können normalerweise nur Spermien erzeugen. Aber man kann sie auch in pluripotente Stammzellen verwandeln. Diese "germline derived pluripotent stem cells" (gPS) bieten ein großes Potential, denn ihr Erbgut ist noch relativ unbeschädigt. Forschern gelang die Verwandlung an Hodenzellen von Mäusen - nur durch ganz bestimmte Zuchtbedingungen.
Adulte Stammzellen
Nicht nur Embryonen sind eine Quelle der Zellen, aus denen sich verschiedene Arten menschlichen Gewebes entwickeln können. In etwa 20 Organen inklusive der Muskeln, der Knochen, der Haut, der Plazenta und des Nervensystems haben Forscher adulte Stammzellen aufgespürt. Sie besitzen zwar nicht die volle Wandlungsfähigkeit der embryonalen Stammzellen, bereiten aber auch keine ethischen Probleme: Einem Erwachsenen werden die adulten Stammzellen einfach entnommen und in Zellkulturen durch Zugabe entsprechender Wachstumsfaktoren so umprogrammiert, dass sie zu den gewünschten Gewebearten heranreifen.
Ethik und Recht
Die Stammzellforschung birgt ethische Konflikte. Embryonale Stammzellen werden aus Embryonen gewonnen, die entweder eigens hergestellt werden oder bei künstlichen Befruchtungen übriggeblieben sind. Dabei wird der Embryo zerstört. Die Argumentation der Befürworter: Die Embryonen würden ohnehin vernichtet. Kritiker sprechen dagegen von der Tötung ungeborenen Lebens. In Deutschland ist das Herstellen menschlicher Embryonen zur Gewinnung von Stammzellen verboten. In Ausnahmefällen erlaubt das Gesetz aber den Import von Stammzellen, die vor dem 1. Mai 2007 hergestellt wurden. In Großbritannien und Südkorea ist das therapeutische Klonen ausdrücklich erlaubt, ebenso in den USA.
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Gentechnik: Verwandelte Zellen

Chronik der Stammzellforschung
1998 - Embryonale Stammzellen
Die internationale Stammzellforschung hat sich seit 1998 extrem rasch entwickelt. Der US-Forscher James Thomson gewann damals weltweit erstmals embryonale Stammzellen aus übriggebliebenen Embryonen von Fruchtbarkeitskliniken. Sie galten sofort als Hoffnungsträger, um Ersatzgewebe für Patienten mit Diabetes, Parkinson oder anderen Erkrankungen zu schaffen. Die Technik ist aber ethisch umstritten, da dafür Embryonen zerstört werden müssen. In Deutschland ist sie verboten. Seitdem suchen Forscher nach ethisch unbedenklichen Wegen.
2006 - Induzierte pluripotente Stammzellen (iPS)
Im August 2006 präsentieren die Japaner Kazutoshi Takahashi und Shinya Yamanaka eine erste Lösung. Sie versetzen Schwanzzellen von Mäusen mit Hilfe von vier Kontrollgenen in eine Art embryonalen Zustand zurück. Das Produkt nennen sie induzierte pluripotente Stammzellen (iPS-Zellen). Der Nachteil: Die eingesetzten Gene können das Krebsrisiko bei einem späteren medizinischen Einsatz erhöhen.
2007 - Menschliche iPS-Zellen
Im Jahr 2007 gibt es entsprechende Erfolge mit menschlichen Hautzellen. Nach und nach können die Forscher auf ein Kontrollgen nach dem anderen verzichten, um die iPS-Zellen herzustellen.
Februar 2009 - Nur noch ein Reprogrammier-Gen
Im Februar 2009 präsentiert der Münsteraner Professor Hans Schöler iPS-Zellen von Mäusen, die er nur mit Hilfe eines Kontrollgens aus Nervenstammzellen gewonnen hatte.
März 2009 - Reprogrammier-Gene entfernt
Anfang März 2009 stellen zwei Forscherteams schließlich iPS-Zellen vor, die keinerlei Kontrollgene mehr im Erbgut enthalten. Sie hatten die Kontrollgene in das Erbgut von menschlichen Hautzellen eingefügt und nach der Arbeit wieder aus dem Erbgut herausgeschnitten.
März 2009 - Reprogrammier-Gene nicht im Erbgut
Ende März 2009 veröffentlicht der US-Forscher James Thomson eine Arbeit, bei der er die Kontrollgene nicht einmal mehr ins Erbgut der Zellen einschleusen muss. Er gab sie nur in einem Ring (Plasmid) in die Zelle und zog sie später wieder heraus.
April 2009 - Reprogrammierung von Mauszellen mit Proteinen
Ende April 2009 kommt ein US-amerikanisches Forscherteam um Sheng Ding mit Beteiligung von Hans Schöler ganz ohne Gene aus und nutzt nur noch Proteine, um die Hautzellen von Mäusen zu reprogrammieren. Damit ist das zusätzliche Krebsrisiko ausgeschlossen, das beim Einsatz von eingeschleusten Genen generell besteht.
Mai 2009 - Reprogrammierung menschlicher Zellen mit Proteinen
Einem südkoreanisch-US-amerikanischem Team um Robert Lanza gelingt die Reprogrammierung menschlicher Hautzellen nur durch Zugabe von Proteinen.
Oktober 2010 - Reprogrammierung menschlicher Zellen mit RNA-Schnipseln
Bostoner Forscher um Derrick Rossi probieren eine weitere Methode, um das Einschleusen von Fremd-DNA zu vermeiden: Das Team erzeugte künstliche Schnipsel aus sogenannter Messenger-RNA. Diese Moleküle entstehen in der Zelle während der Übersetzung des Gens in das Protein. Mit Hilfe dieser modifizierten RNA-Moleküle werden diejenigen Erbinformationen in die Zelle geschleust, die zur Herstellung der Reprogrammierproteine notwendig sind. Die RNA-Moleküle dringen nicht in den Zellkern und beschädigen somit nicht das darinliegende Erbgut, wie es etwa bei der Virenmethode der Fall ist. Zudem ist die Methide wesentlich effizienter und schneller als bisherige Verfahren zur Herstellung von iPS.
Januar 2010 - Direkte Umwandlung von Körperzellen
Warum den Umweg über Stammzellen gehen? Einem Forscherteam um Marius Wernig von der Stanford University School of Medicine gelang es, Hautzellen von Mäusen direkt in einen anderen Zelltyp zu verwandeln. Die Forscher schleusten drei Gene in die Zellen und verwandelten die Hautzellen in weniger als einer Woche in voll funktionstüchtige Nervenzellen.
Januar 2011 - Direkte Umwandlung ohne Umweg über Stammzellen
Einen Schritt weiter gehen Forscher vom Scipps Research Institute im kalifornischen La Jolla: Sie nehmen quasi eine Abkürzung. Anstatt die Körperzellen erst in pluripotente Stammzellen umzuprogrammieren, wandelten sie Hautzellen direkt in Herzzellen um. Das Verfahren könnte die Herstellung von Körper-Ersatzteilen extrem beschleunigen.
Februar 2011 - Forscher entdecken gefährliche Mutationen
Zwei große Forscherteams haben sich an die Arbeit gemacht und das Erbgut verschiedener iPS-Zelllinien untersucht. Dabei haben sie festgestellt, dass es bei der Herstellung von iPS-Zellen zu genetischen Veränderungen kommen kann, die sogar das Risiko für Krebs erhöhen könnten. Das wirft Zweifel an der Zuverlässigkeit und Praxistauglichkeit der neuen Technik auf, die als vielversprechend für die Zucht von körpereigenen Geweben für Transplantationen gilt. Die Forscher fordern daher jetzt die genaue genetische Untersuchung der vielseitigen Zellen, bevor erste Studien an Patienten beginnen.

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