05.07.1993

Lebens-Lego im Genlabor

Aus den Entwicklungslabors der Pharmaindustrie kommt eine neue Generation gentechnisch hergestellter Medikamente: Proteine nach Maß. Am Computer modellieren die Forscher Kunstblut, sie optimieren Arzneimittel gegen Herzinfarkt und gegen septischen Schock und stückeln Menschen- und Mäuseantikörper zusammen.
Blutegel, Mücken, Vampire und Intensivmediziner haben ein gemeinsames Problem: den Ärger mit den Flocken im Blut.
Kaum hat sich der Rüssel einer Mücke durch die Haut gebohrt, scharen sich kleine scheibchenförmige Zellen um die Einstichwunde. Von der Verletzung wie von einem Magneten angezogen, stürzen die Blutplättchen herbei und sondern Substanzen ab, die die Bluteiweiße ausflocken lassen - das Blut verwandelt sich in einen zähflüssig geronnenen Brei.
Was der Mücke das Saugen schwermacht, fürchten auch die Intensivmediziner. Wenn sich das Blut in verkalkten Herzkranzgefäßen verklumpt, können sich Blutpfropfen (Thromben) bilden. Das Herz pumpt vergebens gegen den Pfropfen an, bis es versagt: Infarkt.
Lange beneideten die Ärzte Mücken und Egel um ihre Lösung für das Problem mit dem Klumpblut. Die Evolution hat beide Arten von Blutsaugern mit einem Sekret ausgestattet, das, in eine Stichwunde gespritzt, die Blut-Mahlzeit vor dem Verklumpen bewahrt. Diese Substanzen hemmen die Gerinnungsfaktoren, mit denen die Blutplättchen die Eiweiße ausflocken lassen, lösen das Geflecht von gerinnenden Partikeln auf und halten das Blut auf diese Weise flüssig.
Inzwischen haben die Forscher nicht nur der Natur diesen Trick abgeschaut; auch beim Bau der Vampir-Sekrete haben sie neuerdings die Evolution überrundet.
"Wir geben genau die Eigenschaften des Moleküls vor, so, wie die Ärzte es brauchen", beschreibt Biochemiker Stephan Fischer sein Forschungsprojekt. "Dann bauen wir es." Bei Boehringer Mannheim optimiert Fischer ein Medikament zur Auflösung von Thrombosen.
Schon der Einsatz der von der Natur abgekupferten gerinnsellösenden Medikamente bedeutete vor etwa zehn Jahren eine Revolution in der Behandlung des Herzinfarkts. Damals wurde erstmals das Bakterieneiweiß Streptokinase, später auch das körpereigene Anti-Thrombosen-Protein TPA nach Herzinfarkten gespritzt. Seither ist für den Patienten die größte Gefahr gebannt, wenn er es erst bis in die Klinik geschafft hat.
Doch die medikamentös erzwungene Blutverflüssigung kann zu inneren Blutungen führen. Vor allem im Hirn sind diese besonders gefährlich. Zudem wird TPA im Körper sehr schnell abgebaut und ist schwierig zu dosieren. Notärzte scheuen deshalb die TPA-Spritze. Auf dem Weg ins Krankenhaus aber können wichtige Minuten verstreichen.
Diese Mängel will Fischer mit seinem künstlich verbesserten TPA beheben. Durch gezielte Amputation derjenigen Teile des natürlichen Proteins, mit denen dieses an Verdauungsenzyme in der Leber andockt, konnte er die Lebensdauer des Proteins verfünffachen.
Auch die Neigung des Moleküls, sich an Gefäßwände zu binden und dabei Blutungen auszulösen, verringerte der Boehringer-Mann durch molekularen Umbau. In Kliniken wird das so optimierte TPA bereits erprobt. "In drei Jahren", hofft Fischer, "kommt es auf den Markt."
Fischers Kunst-TPA ist ein Beispiel für eine neue Art von Medikamenten, die gegenwärtig aus den Entwicklungslabors der chemischen Industrie kommen: Proteine nach Maß.
Anfangs hatte die Gentechnik die Hoffnung geweckt, der Nachbau natürlicher Eiweiße allein werde ausreichen, fast jedes medizinische Problem zu lösen. Jetzt sei es nicht länger nötig, Tausende von synthetischen Substanzen zu testen, bis eine einzige wirksame gefunden sei.
Vielmehr werde sich im reichhaltigen Sortiment der Natur schon ein jeweils geeigneter Kandidat finden. Gentechnik macht es den Pharmadesignern möglich, jedes Köperhormon oder Enzym, jeden Botenstoff, Rezeptor oder Wirkstoff des Körpers nachzubauen, wenn sie erst die genetische Blaupause als Bauplan in der Hand halten.
Doch bald erwies sich: Die optimale Lösung der Natur ist nicht immer auch die beste in der Hand des Arztes. Viele körpereigene Substanzen wirken gleichzeitig auf mehrere Prozesse im Stoffwechsel ein. Sie verursachen heftige Nebenwirkungen, werden zu rasch abgebaut oder wirken nur unter sehr speziellen Bedingungen.
Diese Schwierigkeiten soll es mit den Medikamenten vom Reißbrett nicht mehr geben: Aus einer Heirat von Computern und Gentechnik soll jene neue Gruppe von Substanzen erwachsen, deren Eigenschaften sich gezielt planen lassen.
Ist erst die genaue Wirkungsweise eines Proteins verstanden, so die Logik der neuen Zunft der Protein-Ingenieure, dann läßt sich diese durch geringfügige Eingriffe nach Wunsch verändern. Schließlich beruhten auch alle Wunder der Natur nur auf einem einfachen Baukastenprinzip: Nicht mehr als 20 Aminosäuren sind der Rohstoff, aus dem die unterschiedlichsten Proteine zusammengebaut sind.
Aus diesen bastelt die Evolution Molekülketten zusammen, die praktisch jede erwünschte Funktion im Körper übernehmen können. Warum sollte der Mensch mit Computer und Gentechnik als Werkzeug nicht gerüstet sein, es der Evolution gleichzutun?
Eine Reihe von Erfolgen können die Proteinbauer bereits vorweisen: *___Künstlich verbesserte Enzyme werden in vielen ____Waschmitteln verwendet. Die Enzym-Moleküle sind ____natürliche Werkzeuge von Bakterien, mit denen diese ____Eiweiße oder Fette zerkleinern. Durch Austausch weniger ____Aminosäuren sind sie an hohe Waschtemperaturen und ____chemische Bedingungen in Seifenlauge angepaßt. *___Das Enzym Kreatinase dient zur Diagnostik von ____Nierenfehlfunktionen. Es wurde gezielt in der Form ____verändert, daß es stundenlang stabil bleibt, während ____demgegenüber natürliche Kreatinase in wenigen Minuten ____zerfällt. *___Menschliches Hämoglobin kann durch Einbau einer ____zusätzlichen Aminosäure stabilisiert werden, so daß es ____auch außerhalb von roten Blutkörperchen nicht sofort ____zerfällt; durch Austausch einer anderen Aminosäure ließ ____sich die Bindung an Sauerstoff feinjustieren (siehe ____Grafik). Derartig verbessertes Hämoglobin könnte als ____Ersatzblut bei Patienten mit hohen Blutverlusten ____Verwendung finden. *___Große Hoffnungen richten sich auf neuartige Antikörper, ____bei denen ein aus dem menschlichen Immunsystem ____stammender Molekülrumpf mit der Bindungsstelle von ____Mäuse-Antikörpern verkoppelt wird. Gegen die so ____"vermenschlichten" Antikörper wehrt sich das ____Immunsystem eines Patienten nicht - sie können als ____Medikamente eingesetzt werden.
Die Firma Bayer zum Beispiel testet, gemeinsam mit der englischen Celltech, einen humanisierten Antikörper gegen den Tumornekrosefaktor (TNF). Dieses Molekül wird bei bakteriellen Infektionen von weißen Blutkörperchen ausgeschüttet, um die Sofortabwehr des Körpers zu mobilisieren.
Vor allem bei sehr schweren Infektionen jedoch schießt diese Reaktion über. Obwohl die Ärzte mit Antibiotika die Bakterien längst gezügelt haben, läuft die Abwehr Amok: Das Fieber steigt, das Herz schlägt immer rascher, der Atem wird schneller, der Blutdruck bricht zusammen. Bei 30 000 Deutschen jährlich endet ein derartiger septischer Schock tödlich.
Die im Labor entwickelten Antikörper könnten die Eskalation im Immunsystem stoppen. Sie heften sich an das TNF und machen es damit unwirksam. Im Tierversuch überstanden Paviane Infektionen, die ohne das Medikament tödlich geendet hätten. Noch in diesem Jahr erwartet Wolf-Dieter Busse, Forschungsleiter bei Bayer in Wuppertal, die ersten Ergebnisse aus klinischen Tests.
Eine andere Strategie, bei der Schockbehandlung ans Ziel zu gelangen, verfolgt Dietmar Schomburg von der Braunschweiger Gesellschaft für Biotechnologische Forschung.
Ausgangspunkt seines Protein-Design-Projektes ist eine molekulare Schere, mit deren Hilfe weiße Blutkörperchen fremde Proteine zerstückeln. Zwei Aminosäuren mußte er austauschen, um dieses Molekül ganz speziell auf Elastase abzurichten, ein Molekül, das eine Schlüsselrolle in der Schockreaktion spielt. Wird es gestoppt, so Schomburgs Kalkül, dann könnte der Schock zum Stillstand kommen.
Die Erfolge beim Design von Molekülen aus dem Aminosäure-Baukasten der Natur sind vor allem auf die Fortschritte bei der Strukturaufklärung zurückzuführen. Mit einem Röntgenstrahl wird dabei ein Proteinkristall abgetastet. Es entsteht ein Muster von Reflexen, aus dem sich auf die dreidimensionale Gestalt des Moleküls schließen läßt. Über 1000 Proteinstrukturen sind mittlerweile bekannt, mehr als die Hälfte davon wurde allein in den letzten zwei Jahren aufgeklärt.
In der Gestalt eines Proteins aber liegt das Geheimnis seiner Wirkung verborgen. Jede Aminosäurekette verknäult sich auf eine höchst charakteristische Weise.
Dabei bilden sich kleine Taschen, in denen das Protein Metalle, kleine Moleküle oder auch ganze Proteinarme einschließen kann.
Bestimmte Teile seiner Oberfläche dienen ihm als molekulare Lötkolben oder Sägen, mit denen es andere Moleküle zurechtstückelt. Und die Ladungen auf seiner Hülle bestimmen, wie löslich ein Protein in Lösungsmitteln ist, welche Säuren oder Laugen es bevorzugt, oder ob es zum Beispiel Fette bindet.
Ist den Protein-Ingenieuren erst die Struktur eines Proteins bekannt, so können sie ihr molekulares Lego beginnen: Wie verändert der Austausch eines Bausteins die Stabilität bei hohen Temperaturen, die Löslichkeit in Alkohol, die Spezifität, mit der das Protein Kalzium oder Sauerstoff bindet?
Noch lassen sich die Eigenschaften der am Bildschirm entworfenen Proteine oft nur vermuten. Selbst Hochleistungscomputer sind noch weit davon entfernt, die komplizierte Faltung eines Proteins richtig vorhersagen zu können.
Oft ist es ergiebiger, die Bautechnik der Evolution nachzuahmen: Proteine werden nach Zufallskriterien verändert, dann wird diejenige Mutante heraussortiert, die den gewünschten Eigenschaften am nächsten kommt. Anschließend wird die Prozedur wiederholt, um so zu immer besseren Proteinvarianten zu kommen.
Trotz aller Begeisterung über die theoretischen Möglichkeiten des Proteinbaus hält sich der Optimismus der Wissenschaftler noch in Grenzen. Denn für fast alle gentechnisch erzeugten Medikamente gilt: Die Produktion ist aufwendig, die Handhabung oft schwierig, die Wirkungen sind komplizierter, die Nebenwirkungen vielfältiger als erwartet.
Die Wissenschaftszeitschrift Science kündigte kürzlich gar den Weg "zurück in die Zukunft" an: Die Pharmaindustrie, argwöhnt das Wissenschaftsjounal, werde am Ende doch nicht auf die großen Proteine, sondern wieder auf kleinere synthetische Moleküle setzen.
In den Labors der amerikanischen Gentechnik-Vorreiterfirma Genentech etwa arbeiten die Pharmadesigner bereits daran, die eigenen gentechnischen Produkte durch kleinere synthetische Moleküle zu ersetzen.
"Um den Bau von Proteinen allerdings kommen wir auch dabei nicht herum", versichert Busse. "Praktisch jedes Medikament wirkt auf Proteine. Und um seine Wirkung zu verstehen, hilft es, diese Proteine verändern zu können."
[Grafiktext]
_161_ Beispiele für die gentechnische Verbesserung eines Eiweißkörpers
[GrafiktextEnde]

DER SPIEGEL 27/1993
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DER SPIEGEL 27/1993
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