12.12.2017

Phagen wagen

Bestimmte Viren töten Bakterien – darunter auch gefährliche Keime. In Osteuropa werden diese sogenannten Phagen seit knapp 100 Jahren als Medizin genutzt. Warum nicht bei uns?
Ein tiefes, vibrierendes Brummen erfüllt den Kellerraum. In der Mitte stehen vier fast mannshohe Metallbehälter. Christine Rohde steigt über dicke Schläuche am Boden und setzt eine Schutzbrille auf. Mit unförmigen Fausthandschuhen dreht sie am Verschluss des Behälters und klappt den Deckel nach oben. Plötzlich tritt eine eiskalte Wolke aus – Stickstoff füllt den Raum. "Wenn man nicht aufpasst, kann man hier ersticken", sagt Rohde ruhig.
Mit einer langen Zange zieht die Forscherin eine winzige, dampfende Glasampulle aus dem Innern des Tanks und hält sie in die Luft. Diese birgt einen einzigen Tropfen Lösung. Und darin etwas, was Rohde für das Heilmittel der Zukunft hält. Die womöglich letzte Rettung in einer Zeit, in der immer mehr Bakterien gegen Antibiotika resistent werden, in der ein einfacher Infekt bald wieder ein Todesurteil bedeuten könnte.
Rohde züchtet in ihrem Labor Bakteriophagen. Das sind Viren, die Bakterien angreifen – auch solche, die uns krank machen. Hier im Leibniz-Institut Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen (DSMZ) in Braunschweig werden sie aufbewahrt. Es ist eines der größten Phagenarchive Europas. Rund 700 verschiedene Bakteriophagen verwaltet Rohde, gekühlt bei minus 197 Grad Celsius.
Anfang des Jahres hat die Weltgesundheitsorganisation eine Liste mit zwölf Bakterienfamilien veröffentlicht, für deren Bekämpfung ein dringender Forschungsbedarf besteht. Die Erreger sind gegen verschiedene herkömmliche Antibiotika resistent. Diese Antibiotikakrise ist zu einer globalen Bedrohung geworden.
Vor allem der inflationäre Einsatz von Antibiotika als Medikament in der Human- und Veterinärmedizin hat zu dieser neuen Generation von Superkeimen geführt. Die Suche nach Alternativen wird immer dringlicher. Die bakterienfressenden Viren, die in der Zeitkapsel in Rohdes Archiv schlummern, gehören zu den aussichtsreichsten Kandidaten für die Zeit nach den Antibiotika.
Denn Phagen wirken auch bei Erregern, die gegen Antibiotika resistent geworden sind. In Osteuropa nutzt man die Bakterienfresser schon lange als Medizin. Die Phagen sind frei verkäuflich, man bekommt sie in kleinen Flaschen und trinkt sie wie hierzulande Hustensaft. Besonders effektiv wirken die Viren, wenn man sie als Tinktur direkt am Ort der Infektion auftragen kann.
In Deutschland jedoch sind die Phagen ein Randgebiet der Wissenschaft, mit dem sich nur wenige Forscher beschäftigen. Die Biologin Christine Rohde forscht mit ihrem Team an einem natürlichen Medikament auf Phagenbasis. Es wäre das erste Heilmittel dieser Art, das in Deutschland auf den Markt kommen könnte.
Rohde schließt die Tür des Archivs und verstaut den Schlüssel in einem Zylinder, der in die Wand eingelassen ist. "Wenn Sie jetzt ein Terrorist wären", sagt sie und lächelt ein wenig, "wüssten Sie nicht, was in welcher Ampulle ist. Alle Proben sind mit einem Code verschlüsselt." Sie steigt die Treppen hinauf und geht in ihr Labor. Phagen sind harmlos für den Menschen, er beherbergt viele von ihnen sogar in seinem Körper, als Teil seines individuellen Mikrobioms. Im Labor kann man das Virus allerdings nur gemeinsam mit seinem Wirtsbakterium kultivieren.
"Wir wollen die hässlichen Krankheiten bekämpfen, also brauchen wir auch die hässlichen Erreger", sagt Rohde. Das macht die Phagenforschung sehr aufwendig, weshalb Forscher aus der ganzen Welt die Bakterienfresser direkt bei der DSMZ bestellen. Die Website des Instituts hat einen Shop, in dem sie sich die gewünschten Viren einfach in den Warenkorb legen können. Auch für viele der Keime, die die WHO als globale Bedrohung einstuft, etwa Enterobakterien oder dem in Krankenhäusern gefürchteten Lungenentzündungserreger Acinetobacter baumanii, findet sich der passende Fressfeind im Verkaufskatalog.
"Als wir vor 30 Jahren mit der Arbeit begonnen haben, wussten wir noch nicht, wie wir mit den Phagen umgehen müssen", sagt Rohde. In den ersten Jahren ähnelte ihre Arbeit eher der in einem Museum. Sie sammelte und archivierte. Bakteriophagen waren ein Stück Biologiegeschichte, sie gehörten ins Reich der Schulbücher und Studentenversuche. Auf ihrer Visitenkarte steht immer noch: Kuratorin der Phagensammlung. Aber über die Jahre lernte Rohde die Bewohner ihres Archivs immer besser kennen. Sie entwickelte einen Blick für deren besondere Fertigkeiten. "Heute sind wir Experten. Meine Kollegin etwa hat ein wahnsinniges Fingerspitzengefühl für die Phagen. Die kennt jeden persönlich." Auch sie selbst liebe die Phagen, sagt sie. "Und zwar alle." Auf ihrem Schreibtisch steht ein Phage aus Wolle, so groß wie ein Stofftier. Eine Assistentin hat für jede im Team einen gehäkelt. Als Glücksbringer.
Rohde nimmt eine Petrischale vom Tisch und hält sie ins Licht. "Das ist ein Bakterienrasen", sagt sie und zeigt auf die gelbe Paste im Innern des Glases. An sieben Stellen sind große Löcher herausgerissen, ihr ungleichmäßiger Rand schimmert grün. Gestern Abend haben die Forscherinnen mit einer Pipette Phagen auf den Rasen gesetzt und die Stellen im Glas genau markiert. Innerhalb einer Nacht haben sich die Viren millionenfach vermehrt und dabei einen regelrechten Kahlschlag unter den Bakterien angerichtet.
Auch wenn sie eine beachtliche Aktivität an den Tag legen, sind Phagen keine Lebewesen, weil sie über keinen eigenen Stoffwechsel verfügen. Erst wenn ein Phage sein passendes Bakterium findet, kann er sich vervielfältigen: Er dockt an der Zellwand an und injiziert seine DNA. Die Phagen-DNA programmiert den Wirt so um, dass er die Bauteile für neue Phagen produziert. Sind die zusammengesetzt, wird ein Enzym gebildet, das die Zellwand des Bakteriums auflöst und eine Armada neuer Phagen entlässt. Die Hälfte aller Bakterien weltweit wird so im 48-Stunden-Takt zersetzt.
Phagen sind so alt wie das Leben. Sie existieren überall dort, wo Bakterien zu finden sind – Biologen suchen sie etwa in Tümpeln oder in der Kanalisation. Rohdes bevorzugtes Jagdrevier sind zwei Kläranlagen in Braunschweig und Wolfenbüttel. Die Mitarbeiter dort waren erst ein wenig irritiert, als die Forscherinnen mit ihren seltsamen Gerätschaften anrückten. Aber dann ließen sie sich schnell dafür begeistern, einen Beitrag für die Zukunft der Forschung zu leisten. Ob sich in den luftdicht verschlossenen Glasflaschen, die Rohde und ihre Kolleginnen dann ins Labor bringen, ein brauchbarer Phage für die Sammlung findet, ist reine Glückssache. Die interessantesten Exemplare kommen im Labor auf den Bakterienrasen und müssen zeigen, was sie können. Dann erfassen die Forscherinnen ihre genetischen Daten, und schließlich wird eine kleine Probe jedes Exemplars in einer Glas-ampulle in der kalten Wolke versenkt. Etwa 100 Phagen im Jahr tragen Rohde und ihre Kolleginnen so zusammen. Eine größere Sammlung findet sich nur in Georgien, dem Ursprungsland der Phagenforschung.
Wenn Rohde von der Sammlung der georgischen Kollegen spricht, gerät sie ins Schwärmen, Zweimal war sie bereits in Tiflis, um sich ein Bild vom dortigen Archiv zu machen. Die ältesten Exemplare stammen aus den 1920er-Jahren und sind fast so alt wie die Phagenforschung selbst. Die erste Beschreibung der Bakteriophagen geht auf den französisch-kanadischen Biologen Felix d'Hérelle zurück, der zur Zeit des Ersten Weltkriegs in Paris forschte. Im Labor stellte er einen Schwund in seinen Bakterienkulturen fest. Was diese vernichtet hatte, konnte er mit dem Mikroskop nicht erkennen. Allerdings vermutete er, dass es sich vermehrte und daher etwas Lebendiges sein musste. Der Biologe ging von virenähnlichen Formen aus, die er "Bakteriophagen" nannte – Bakterienfresser. Elf Jahre vor der Entdeckung des Penicillins hatte d'Hérelle 1917 damit bereits einen Wirkstoff gegen bakterielle Erkrankungen gefunden. Zwei Jahre später heilte er den ersten Patienten mit einem Phagencocktail.
Das Interesse an den Phagen wuchs. Auch Stalin war begeistert und lud d'Hérelle ins georgische Tiflis ein, wo dieser gemeinsam mit dem georgischen Mikrobiologen Georgi Eliava forschte, der das erste Institut für Phagenforschung gegründet hatte. Im Zweiten Weltkrieg gaben die Sowjets ihren Soldaten Phagenlösung zu trinken – gegen Wundbrand und Durchfallerkrankungen. Selbst ein Ausbruch der Pest in einem sibirischen Außenposten soll mithilfe von Phagen eingedämmt worden sein.
Im Westen hingegen setzte man seit Mitte des 20. Jahrhunderts auf das Allheilmittel Antibiotikum. Bis heute haben die Georgier einen großen Vorsprung in der medizinischen Anwendung von Phagen. Wenn Christine Rohde aus Georgien zurückkehrt, hat sie immer Medikamente im Handgepäck. In ihrem privaten Kühlschrank, zu Hause in der Küche, hat die Archivarin eine zweite Sammlung angelegt. "Für kollegiale und familiäre Notfälle", wie sie sagt.
Auch wenn man in Georgien Phagen seit knapp 100 Jahren einsetzt, dürfen die Viren in der EU bisher nur zur Forschung verwendet werden, weil keine der erforderlichen Zulassungsstudien durchgeführt wurde. Auch Rohde begäbe sich auf juristisches Glatteis, wenn sie ihre Phagen für andere Zwecke herausgeben würde.
Erst wenn alle erforschten Ansätze ausgereizt sind und das Leben des Patienten in Gefahr ist, kann ein Mediziner in Absprache mit seinem Patienten auf "nicht nachgewiesene Maßnahmen" zurückgreifen. So steht es in der Helsinki-Deklaration des Weltärztebundes.
In den USA ist so Anfang des Jahres ein Patient mit einem multiresistenten Darmkeim geheilt worden. Auch in Deutschland hört man vereinzelt von Medizinern, die Phagen bei Infektionen mit gefährlichen Krankenhauskeimen einsetzen. Rohde verwaltet den Nachlass eines Hamburger Chirurgen, der bereits in den 1980er-Jahren Phagen bei Entzündungen nach Hüftoperationen verwendete und seine Erfahrungen penibel aufzeichnete.
Damit Phagen als Wirkstoff zugelassen werden können, müssten die wenigen dokumentierten Einzelfälle jedoch durch systematische klinische Studien untermauert werden. Die erste größere europäische Studie zur Phagentherapie wurde im Jahr 2015 in einer Kooperation von Wissenschaftlern aus Belgien, Frankreich und der Schweiz auf den Weg gebracht. Im Projekt Phagoburn wird untersucht, wie gut Bakteriophagen Menschen mit massiven Verbrennungen helfen können. Diese sterben oft an multiplen Infektionen. Die ersten Ergebnisse werden bald erwartet. Für die erste klinische Studie in Deutschland hat Christine Rohde gemeinsam mit Medizinern der Berliner Charité gerade eine Bewilligung durch das Bundesministerium für Bildung und Forschung erhalten. Darin will Rohde einen Cocktail aus drei verschiedenen Phagen an Menschen mit der Erbkrankheit Mukoviszidose testen. Bei dieser Stoffwechselerkrankung, die hauptsächlich die Atemwege betrifft, kommt es sehr oft zu bakteriellen Infektionen und chronischen Lungenentzündungen.
"Die Phagentherapie ist politisch lange nicht unterstützt worden", sagt Rohde. "Aber auch wir Forscherinnen und Ärzte haben das Thema verschlafen. Wir haben uns viel zu lange auf den Antibiotika ausgeruht." Seit die WHO die Antibiotikakrise ausgerufen hat, bekommt die Phagentherapie jedoch Aufwind. Das Bundesministerium für Bildung und Forschung hat dazu aufgerufen, nach alternativen Wirkstoffen zu suchen, und dabei explizit auch Phagen genannt. In Stuttgart fand im Oktober das erste deutsche Phagensymposium statt, an dem auch Vertreter aus den zuständigen Bundesinstituten teilnahmen. Und Rohde erhält seit einigen Jahren täglich Anfragen von Medizinern und Wissenschaftlern. Inzwischen sind es so viele, dass das Institut der Nachfrage gar nicht mehr Herr werden kann. Unter den Anrufern sind immer häufiger auch verzweifelte Patienten. Rohde kann ihnen keine befriedigende Antwort geben. Noch nicht. "Es kann ja nicht sein, dass Patienten mit akuten Beschwerden nach Georgien reisen müssen", sagt sie.
Doch der Weg zu einem Medikament, das den strengen europäischen Richtlinien entspricht, ist weit. Und die Bakteriophagen machen es Forschern wie Christine Rohde auch nicht gerade leicht. Da wäre etwa das Problem, dass Phagen kein stabiler Wirkstoff sind, sondern dynamische Einheiten, die sich ebenso schnell verändern wie ihre Wirtsbakterien. Außerdem ist der Appetit der Bakterienkiller sehr speziell, weshalb jeder Phage immer nur auf bestimmte Stämme anschlägt. Für eine breite Wirkung müsste man also eine Mixtur aus verschiedenen Phagen herstellen, die man wie eine Grippeimpfung immer wieder aktualisiert. Das macht die Produktion nicht nur höchst aufwendig, sondern auch regulatorisch schwierig: Wie der Zulassungsweg für ein solches Medikament aussehen könnte, ist unklar – Kritiker räumen der Therapie höchstens Chancen als Ergänzung zu Antibiotika ein.
Wenn alles gut läuft, wird die Biologin in drei Jahren den ersten Teil ihrer Studie abgeschlossen haben. Dann sollte zumindest der klinische Beweis erbracht sein, dass Phagen keine gefährlichen Nebenwirkungen haben. Eine weitere Studie mit kranken Patienten könnte dann zeigen, dass die Viren Menschen heilen können. Am Ende soll ein Wirkstoff stehen, der klinisch erprobt und bereit für die Zulassung ist.
Und dann? Die Pharmaindustrie hat bisher kein öffentliches Interesse an den Phagen gezeigt – ein Umstand, der die kleine Forscher-Community intensiv beschäftigt. Möglicherweise spielt mit hinein, dass Phagen als natürliche Entitäten kaum zu patentieren sind. Oder dass sie kein gutes Geschäftsmodell abgeben, weil sie einfach zu effizient wirken und man sie nicht dauerhaft einnehmen muss. Auch die noch unabsehbaren Probleme, die es bei der Zulassung als Medikament geben könnte, schrecken Pharmariesen offensichtlich ab. Derzeit ruht die Entwicklung dieses Marktes auf den Schultern von Forscherkollektiven – und mittelständischen Unternehmen wie dem kleinen Phage Technology Center im beschaulichen Kleinstädtchen Bönen in Nordrhein-Westfalen.
Hansjörg Lehnherr ist ein höflicher, fast schon schüchterner Mann mit schulterlangen grauen Haaren. Er führt durch einen langen Flur, von dem mehrere Labors abgehen. Auf jeder Tür klebt eine Sammlung von Warnhinweisen, Biogefährdung steht auf einem gelben Schild. "Vor allem nichts in den Mund nehmen", sagt er, nur halb im Spaß. Im Raum, den er zeigen will, stehen vier große Edelstahlfässer, die durch Schläuche verbunden sind. Daneben ein Gerät, das wie eine Abfüllanlage aussieht. Ein wenig erinnert das Ensemble an eine Brauerei – wenn nur nicht ein leicht unangenehmer Geruch von Bakterienlösung in der Luft läge. "Wir haben lange damit experimentiert, wie sich Phagen in größeren Mengen transportieren lassen", sagt Lehnherr. "Auf die Idee mit den Bierfässern hat uns schließlich ein Mitarbeiter gebracht, der vorher eine Ausbildung zum Brauer gemacht hatte."
Die Herstellung von Phagen ist aufwendig, weshalb man in Labors fast nie über Portionen hinausgeht, die in ein Reagenzglas passen. Sollte sich für die Phagen jedoch ein Markt öffnen, brauchte es Anbieter, die große Mengen herstellen können. Lehnherr hat in den vergangenen zehn Jahren ein Verfahren entwickelt und patentiert, mit dem sich die Bakterienfresser industriell aufbereiten lassen. Mehr als 6000 Liter Phagenlösung lagern hier in Bönen und warten auf grünes Licht von der Zulassungsbehörde.
Lehnherrs Büro ist so ordentlich, dass es fast uneingerichtet wirkt. Lange war er Professor für Mikrobiologie, in den Neunzigern forschte er als einer der letzten in Europa noch an Phagen. Während sich andere Experten abwandten, weil sie darin ein Relikt vergangener Tage sahen, kam er von den gefräßigen Winzlingen nicht los. Er hatte eine Vision: Phagen endlich in der Praxis anzuwenden. Im Jahr 2010 gründet er das Phage Technology Center in Bönen, gemeinsam mit seiner Frau Tatiana, einer Bioinformatikerin, und dem Manager Reinhard Bartsch, den er aus der Lebensmittelbranche kannte.
Sie legten ihr Geld zusammen und fanden einen Investor, der sich bereit erklärte, die ersten Jahre zu finanzieren. Lehnherr weiß, dass sie ihr Geschäft erst einmal nicht auf den Markt der Humanmedizin ausrichten können. Zu unklar ist die Gesetzgebung, zu hoch sind die Entwicklungskosten. Stattdessen konzentrieren sie sich auf die Lebensmittelbranche, wo man händeringend nach effektiven Waffen gegen Salmonellen sucht. Bald konnten die Forscher zeigen, dass man einen Stall mit Phagen salmonellenfrei halten kann.
Heute hat die Firma zehn Mitarbeiter und macht Auftragsforschung für ein großes Dax-Unternehmen. Rentabel sei das Phage Technology Center bislang noch nicht, sagt Lehnherr. Aber auch andere Firmen satteln auf: Gerade hat ein niederländisches Unternehmen die EU-Zulassung einer Phagenbehandlung bei Listerienbefall von Fisch oder Rohmilchkäse beantragt. Lehnherr hofft eher auf den amerikanischen Markt: Dort liegt bei der Behörde für Lebens- und Arzneimittel sein Antrag auf die Phagenbehandlung von Rinderfleisch gegen Ehec-Keime. "Wir stehen in den Startlöchern", sagt er. "Wenn ein Zeichen kommt, sind wir am Markt."
Früher, sagt er, wurden Leute wie Rohde und er für die Phagenforschung belächelt. "Das waren Anekdoten aus dem Osten. Aber heute ist das eine etablierte Wissenschaft." Ob er selbst schon Phagen genommen habe? "Natürlich, meine Frau kommt aus Russland und hat mich immer mit Medizin von dort versorgt", sagt er und lacht. "Die schmeckt scheußlich. Wenn man das im Westen auf den Markt bringen möchte, sollte man wenigstens ein bisschen Zucker reintun."

"Wir Forscher und Ärzte haben uns viel zu lange auf den Antibiotika ausgeruht."

Nur durch Zufall stieß SPIEGEL-Mitarbeiter Sebastian Pranz bei einer Georgienreise auf die Phagenforschung.
Von Sebastian Pranz

SPIEGEL WISSEN 6/2017
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