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Demenzerkrankungen: "Wie der Schrecken seinen Lauf nimmt"

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Alzheimer-Forschung Der neuronale Untergang

Weltweit werden Milliarden Euro in die Erforschung der Volkskrankheit Alzheimer investiert. Es gibt viele kleine Erfolge, aber noch mehr ungelöste Rätsel.
Von Christian Schwägerl

Bei Christian Haass im Keller sieht es aus wie in einer Zoohandlung. Dutzende Aquarien reihen sich aneinander, es plätschert und blubbert. Zebrafische schwirren in großer Zahl durch die Becken. "Die habe ich mit dem Geld aus einem Forschungspreis finanziert", sagt der Münchner Wissenschaftler stolz.

Doch Aquarienfreunde hätten an den Tieren aus Haass' Institut keine große Freude; es sind schwimmende Alzheimer-Modelle. Das Erbgut der Fische hat der 49 Jahre alte Biochemiker gezielt umprogrammiert. Was in ihrem Organismus geschieht, simuliert nun im Schnelldurchlauf den jahrelangen Verfallsprozess im Gehirn von Demenzkranken: Nervenzellen sterben wie auf ein unsichtbares Kommando hin massenhaft ab. Leuchtstoffe, die Haass in die Zellen geschleust hat, machen den neuronalen Untergang sichtbar.

Wenn Haass seinen Laptop im Arbeitszimmer des Adolf-Butenandt-Instituts der Universität München aufklappt, zeigt er einen Tierfilm der besonderen Art. Die Larven von Zebrafischen sind durchsichtig, deshalb kann man sehen, wie die verästelten Nervenbahnen zuerst grün schimmern, wenn noch alles in Ordnung ist. Dann leuchtet plötzlich ein orangefarbener Klecks auf, der sich ausbreitet und in tiefes Gelb umschlägt. Die Zelle stirbt und platzt.

Seit fast 20 Jahren erkundet der Wissenschaftler, was im Gehirn von Menschen passiert, die von der Alzheimer-Krankheit betroffen sind. Er zählt zu den meistzitierten Forschern auf die-sem Gebiet. "Bei unseren Zebrafischen schauen wir live zu, wie der Schrecken seinen Lauf nimmt."

Dem Forscher ist es gelungen, in seinen Fischlarven die Bildung sogenannter Tangles gentechnisch zu forcieren. Diese Bündel aus Tau-Protein gehören, nach allem, was bekannt ist, zu den wichtigsten und gefährlichsten Akteuren. Sie entstehen im Inneren von Nervenzellen, wenn sich aus den Transportbahnen der Zelle, den Mikrotubuli, wichtige Bestandteile lösen, die Tau-Eiweiße.

Zellkraftwerke bleiben wie im Stau hängen

"Wenn das passiert, kommt der Verkehr auf den Transportbahnen ins Stocken", erläutert Haass. Das ist die orangefarbene Phase in seinem Film. Von einem funktionierenden Transport hängt das Überleben der Zellen ab. Auch die Kleinstkraftwerke, die jede Zelle zum Leben braucht, werden auf diesen Bahnen aus dem Zellzentrum in die vielen Nervenfortsätze gebracht. Dort liefern sie die Energie für die Kommunikation mit den Nachbarzellen. "Wir können an unseren Fischen messen, wie dieser Transport immer langsamer wird und schließlich ganz zusammenbricht, sobald sich das Tau-Protein von den Transportbahnen ablöst."

Die Zellkraftwerke bleiben dann auf den Bahnen wie im Stau hängen. Wenig später geht dem Informationsaustausch die Energie aus, so als würde man bei Internetservern den Stecker aus der Dose ziehen. Ohne Energie gibt es keine Kommunikation zwischen Nervenzellen. Und ohne Kommunikation gehen Gehirnfunktionen verloren. Schließlich verkümmern die Zellen und lösen sich auf. Am Ende ist aus einer quirligen eine apathische Larve geworden.

Von Molekül zu Molekül arbeiten sich Alzheimer-Forschungslabore wie das von Christian Haass vor, um den Gehirnverfall zu ergründen. Was verursacht ihn? Wo beginnt er? Wie breitet er sich aus? Ohne dieses Wissen ist es extrem schwer, Medikamente zu finden, die an den Ursachen ansetzen oder sogar vorbeugend wirken. Bisher gibt es sie trotz Jahrzehnten intensiver Forschung nur im Erprobungsstadium.

Fortschritte werfen neue Fragen auf

"Es hat gewaltige Fortschritte gegeben", lobt Haass den Erkenntnisgewinn der vergangenen Jahre; doch jede vermeintliche Antwort produzierte bisher mindestens zwei neue Fragen, jede Erklärung führte zu einer weiteren Stufe von Komplexität, jeder Therapieansatz wies gefährliche Nebenwirkungen auf oder funktionierte nicht.

So ist zum Beispiel noch immer unklar, warum eigentlich sich die Tau-Proteine von den Transportbahnen lösen. Ebenso offen ist, was das Zellinnere mit den sogenannten Plaques verbindet. Das sind die krankhaften Verklumpungen von Eiweißstücken außerhalb der Zellen, die das Hirngewebe eines Alzheimer-Kranken zerlöchert erscheinen lassen, ganz so, als würden sie sich ins Nervensystem hineinfressen. Und welche Kombinationen von Genen, Lebenswandel und Umwelteinflüssen müssen zusammenkommen, dass die Krankheit entsteht?

Es gibt sehr viele solcher offenen Fragen. Rund 25.000 Alzheimer-Forscher arbeiten sich gegenwärtig weltweit daran ab. Heute schon ist klar, dass die Forschung noch viele Milliarden Euro verschlingen wird, bevor vielleicht eines Tages fest steht, was die Krankheit auslöst. Verglichen mit dem, was über Herz-Kreislauf-Erkrankungen oder Krebs bekannt ist, steht die Alzheimer-Forschung noch ziemlich am Anfang.

Dabei beschrieb Alois Alzheimer, der Entdecker des Leidens, die Gehirne von Demenzkranken schon vor über 100 Jahren recht gut. Es geschah gar nicht weit weg vom Adolf-Butenandt-Institut: Aus seinem Chefzimmer im achten Stock schaut Christian Haass auf das Panorama der bayerischen Alpen, davor das Häusermeer der Ludwigsvorstadt und der Isarvorstadt.

"Eigenartige Erkrankung der Hirnrinde"

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Demenzerkrankungen: "Wie der Schrecken seinen Lauf nimmt"

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Haas zeigt hinüber auf einen beigefarbenen Giebel - das Gebäude, in dem der 42-jährige Alzheimer 1906 alles ihm bekannte über diese "eigenartige Erkrankung der Hirnrinde" zusammentrug. Damals erschien die Krankheit noch als obskur, eine Rarität. Als Psychiater hatte Alzheimer zuvor bereits in Frankfurt einiges geleistet. In der dortigen "Anstalt für Irre und Epileptische" schaffte er die Zwangsjacken ab und verschrieb psychisch Kranken stattdessen Bäder und Schlafkuren. Im November 1901 traf er dort die Frau, die zu einer Ikone der Medizingeschichte werden sollte.

Auguste Deter war erst 51 Jahre alt, als ihr Mann sie in die Klinik brachte. Sie konnte einfachste Aufgaben nicht mehr erledigen, auf Fragen kaum sinnig antworten und stammelte immer wieder: "Ich habe mich sozusagen verloren." Bald erlosch auch dieser letzte Schimmer Ich.

Auch noch von seiner neuen Wirkungsstätte München aus erkundigte Alzheimer sich nach Auguste Deter. Als sie im April 1906 starb, ließ er sich ihr Gehirn kommen. Als er ihre Gewebeproben unter dem Mikroskop untersuchte, entdeckte er, was Forscher wie Haass noch immer vor Rätsel stellt: unförmige Amyloid-Plaques, die weite Teile des Gehirns durchsetzten; außerdem Unmengen merkwürdiger Bündel, die aus abgestorbenen Zellen herausquollen. Auch andere Forscher beschäftigten sich bald damit, doch Alzheimers Chef sorgte dafür, dass die Krankheit nach ihrem talentierten Entdecker benannt wurde. Und bald darauf trug Alzheimer selbst das Phänomen als "Alzheimer'sche Krankheit" in Patientenakten ein.

Heute hat die Forschung Mittel und Wege, von denen Alzheimer nur träumen konnte: Die gentechnisch veränderten Fische im Keller von Christian Haass würden ihn wohl besonders beeindrucken. Denn gerade der Einblick in das Erbgut von Familien, in denen viele Mitglieder von einer erblichen, sehr früh im Leben ausbrechenden Form der Alzheimer-Erkrankung befallen sind, lieferte wichtige Erkenntnisse.

Protein mit zwei Gesichtern

Es gelang, das Eiweiß zu identifizieren, das die Bausteine für die Plaques liefert. Es heißt Amyloid-Vorläufer-Protein (APP) und steckt in der Zellwand von Nervenzellen. Die US-Wissenschaftler George Glenner und Caine Wong erklärten den Aufbau der Plaque-Bausteine; 1986 gelang es dem deutschen Molekularbiologen Konrad Beyreuther und Kollegen, das Gen für das Amyloid-Vorläufer-Protein zu orten, und zwar auf Chromosom 21. So erklärte sich auch, warum Menschen mit Down-Syndrom schon in Jugendjahren Plaques im Gehirn haben können: Sie haben von diesem Chromosom drei statt zwei Ausführungen.

In den Jahren darauf entdeckte man, wie die Plaque-Bausteine entstehen: Im gesunden Organismus schneiden molekulare Scheren Stücke aus den Eiweißen der Zellhülle heraus. Dadurch wird im Zellinneren ein Stoff frei, der die Zellentwicklung maßgeblich steuert. Bei Familien mit erblicher Demenz jedoch sind diese Scheren aufgrund von Erbgutveränderungen leicht verbogen. Die Beta-Amyloide, die sie aus dem APP schneiden, verklumpen besonders schnell zu Plaques und scheinen die Zellen von außen anzugreifen. Bei Patienten mit der häufiger vorkommenden Alzheimer-Form fand man andere genetische Risikofaktoren, die zum Entstehen der Plaques beitragen.

Die andere Frage ist: Woher stammen die Tau-Bündel im Inneren der Zellen? Seit Mitte der achtziger Jahre suchen Forscher nach der Antwort. Eine ganze Weile standen sich zwei Lager gegenüber: Die "Tauisten" behaupteten, Alzheimer beginne im Inneren der Zellen und setze sich dann außen über die Plaquebildung fort. Das Amyloid-Lager hielt dagegen, alles fange außerhalb der Nervenzellen an, also im flüssigkeitsgefüllten Raum zwischen den Nervenzellen. Bruchstücke des Proteins in der Zellmembran setzten als Nervengift von außen her eine Kaskade des Verderbens in Gang.

Inzwischen haben sich diese Fronten aufgelöst. Haass, einst im Amyloid-Lager, sagt: "Amyloid allein verursacht die Krankheit nicht. Auch Tau gehört entscheidend dazu. Nur die Verknüpfung von Amyloid außen und Tau innen ist unklar."

Besonders bei der im Alter auftretenden Form von Alzheimer, von der rund 95 Prozent der Patienten betroffen sind, scheint alles noch deutlich komplizierter zu sein. Lange glaubte man an einen relativ einfachen Mechanismus: Man müsste nur die Plaques auflösen, um den Verfall zu stoppen. Tatsächlich gelang es, ein solches Mittel zu entwickeln. Doch in klinischen Versuchen blieben die Symptome der Krankheit in mehreren Fällen bestehen. "Wahrscheinlich, weil Menschen mit vorangeschrittenem Alzheimer behandelt wurden", vermutet Haass. "Da war der Schaden schon irreversibel." Doch nun bringen andere Kollegen wieder eine ganz neue Sichtweise in die Debatte ein: Die Plaques, meinen sie, seien nur eine Begleiterscheinung der Krankheit. Ursächlich müsse etwas ganz anderes passieren.

Plaques lösen nicht immer Demenz aus

Zumindest die Forschergemeinde in Deutschland soll nun geeint werden, so wünscht es sich die Bundesregierung. Mit der Aufgabe hat sie einen Italiener betraut: Pierluigi Nicotera, Biomediziner und Wissenschaftsmanager von internationalem Rang, hat nun ein Büro in den Bonner Rhein-Auen. "Es gibt zwar keine Alzheimer-Krankheit ohne Plaques, aber es gibt Menschen mit Plaques im Gehirn, die nicht dement sind", sagt Nicotera. "Und es gibt Menschen, die dement bleiben, obwohl man ihre Plaques entfernen konnte." Er hebt fragend die Augenbrauen: Also?

Nicotera, 53, ist lässig gekleidet, auf seinem Pullover prangt das Wappen eines Sportclubs. Mit weich klingender Stimme spricht er Englisch mit deutschen Einsprengseln, es geht um Tau, Amyloid und große Wissenslücken.

Nicotera soll nun die kreativsten Köpfe in ein wissenschaftliches Netzwerk einbinden, das "Deutsche Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen" (DZNE), mit sieben Standorten im ganzen Land, darunter auch München mit Christian Haass als Standortsprecher.

Stolze 60 Millionen Euro jährlich soll Zellforscher Nicotera für das DZNE bekommen, mehrere hundert neue Arbeitsplätze für Wissenschaftler, ein nagelneues Forschungszentrum, Hightech-Labors. In Deutschland ist das die bisher größte molekularbiologische Mobilmachung gegen Alzheimer und andere Gehirnleiden des Alters.

Wie beeinflussen Umwelteinflüsse die Biochemie des Gehirns?

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Demenzerkrankungen: "Wie der Schrecken seinen Lauf nimmt"

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Bis 2015 soll unter der Ägide der Gründungsmitarbeiter das DZNE auf die vorgesehene Größe wachsen. Anschließend müssten sie den Vergleich mit Forschungszentren in den USA nicht länger scheuen. Zudem sind im Umkreis des Bonner Zentrums zahlreiche Max-Planck- und Universitätsinstitute mit der Alterns-, Stammzell- und Hirnforschung befasst.

Hinter den Investitionen steckt ein knallhartes Kalkül: Gelingt es nicht, die molekularen Mechanismen der Demenz zu durchdringen und Medikamente, Impfungen oder vorbeugende Therapien zu entwickeln, droht eine gesellschaftliche Katastrophe. Dann könnten im Jahr 2050 bis zu vier Millionen Bundesbürger an Demenz leiden, das weiß auch Bundesforschungsministerin Annette Schavan (CDU). Die Betreuungskosten würden explodieren; eine menschenwürdige Pflege ist schon heute für die über eine Million Erkrankten nicht gewährleistet.

In Bonn und an den weiteren DZNE-Standorten, etwa in Tübingen und Göttingen, dürfen Demenzforscher in den kommenden Jahren aus dem Vollen schöpfen. Sie werden versuchen herauszufinden, wie man den Kranken von heute und deren Angehörigen besser helfen kann. Im Mittelpunkt soll jedoch die Suche nach den molekularen Ursachen der Krankheit stehen.

"Wir bekommen die besten Voraussetzungen, um den Alzheimer-Code zu knacken", sagt Nicotera. Scheitern die Biomediziner, werden sie nicht sagen können, es habe am Geld oder an zu wenig politischem Rückenwind gelegen.

Forschungszentren arbeiten zusammen

Fragt man Nicotera nach künftigen Forschungsschwerpunkten, zählt er wie auf Knopfdruck eine lange Liste auf: Welche Stoffe schädigen genau die Nerven? Wo nimmt der Schaden seinen Lauf? Was muss zusammenkommen, damit die Krankheit entsteht? Sind erblicher und altersbedingter Alzheimer vielleicht zwei verschiedene Krankheiten? Was sind die natürlichen Funktionen der Amyloid-Moleküle? "Neue Methoden und Blickwinkel sind so wichtig wie neue Zielmoleküle", sagt Nicotera.

Immerhin nimmt auf Nicoteras Schreibtisch ein Synergie-Plan schon Gestalt an: Im gemeinsamen klinischen Forschungszentrum mit der Universitätsklinik Bonn werden die Forscher Zugang zu Blutproben und Gehirnbildern vieler Patienten haben. Zudem wollen sie mit den Daten der sogenannten Helmholtz-Kohorte arbeiten, einer Gruppe von 200.000 Freiwilligen, deren Gesundheitsbiografie genau verfolgt wird. Und nach dem Willen aller Beteiligten soll eine neue Generation von Versuchstieren das Krankheitsgeschehen künftig besser simulieren als die verfügbaren Mäuse.

Zwei neue Forschungsrichtungen erscheinen besonders vielversprechend. Am Hertie-Institut für klinische Hirnforschung in Tübingen, ebenfalls Teil des DZNE-Netzwerks, sucht der Schweizer Mathias Jucker nach dem Nervengift, das die Zellen in den Tod treibt. "Das Beta-Amyloid-Molekül wird zeitlebens gebildet", sagt Institutsvorstand Jucker. "Also kann es nicht als solches giftig sein." Entweder werde es im Alter schlechter abgebaut als in jungen Jahren. Oder es entsteht eine besondere Variante, die sich falsch faltet und zusammenballt. Seine Suche gilt einer "toxischen Spezies", der wirklich gefährlichen Erscheinungsform des Amyloids.

Es ist eine Art Rasterfahndung, bei der Jucker einer ungewöhnlichen Spur nachgeht. Der Zellbiologe probiert aus, mit welchen Molekülen man bei Mäusen die Bildung von Plaques anstoßen kann: "Wenn wir Mäusen bestimmte Amyloide von außen verabreichen, geht es bei ihnen nach vier Wochen voll los." Das bedeute nicht, dass die Alzheimer-Krankheit ansteckend sein könnte: "Dafür gibt es überhaupt keine Hinweise. Null Komma null." Denkbar sei aber, dass der Mensch bestimmte Stoffe aus der Umwelt aufnehme, die letztlich im Gehirn die Bildung von Plaques beschleunigen. "Es gibt offenbar eine Schnittmenge von Alzheimer und Prionen-Krankheiten", sagt Jucker. Prionen sind infektiöse Eiweiße. Sie verursachen Gehirnkrankheiten wie BSE, Rinderwahn. Die Spur erscheint auch deswegen interessant, weil bei Alzheimer offenbar ein Prion-Protein im Gehirn mit dem Amyloid in Wechselwirkung tritt. "Ich denke, die Prionen-Forschung wird bei der Aufklärung von Alzheimer eine wichtige Rolle spielen", sagt Jucker.

"Biologische Partitur der Gene wird massiv durch Umwelteinflüsse gesteuert"

In Göttingen verfolgt derweil André Fischer vom "European Neuroscience Institute", das ebenfalls zum DZNE-Netz gehört, eine ganz andere Spur: Wie beeinflussen Umwelteinflüsse die Biochemie des Gehirns? Der junge Neurobiologe ist überzeugt, dass die tiefere Ursache der Alzheimer-Krankheit nicht nur in den Genen selbst liegt, sondern auch darin, wann welche Gene passiv sind oder aktiv "anspringen".

"Die biologische Partitur der Gene wird massiv durch Umwelteinflüsse gesteuert", sagt Fischer. "Dieser Prozess ist für den Körper von grundlegender Bedeutung." Epigenetik heißt der boomende Zweig der Wissenschaft, in dem es um die Wechselwirkungen von Umwelt und Genaktivität geht. "Indem wir allein auf Amyloid und Tau setzen", mahnt Fischer, "werden wir die Alzheimer-Krankheit vermutlich nicht verstehen."

In Experimenten konnten beispielsweise Versuchstiere durch Bewegung, mentale Beschäftigung und andere positive Verhaltensweisen Schäden an ihrem Nervensystem reparieren. Als Mittler traten Moleküle auf, mit denen Gene an- und abgeschaltet werden. "Vieles weist darauf hin, dass solche Umweltreize im Alter schlechter und ungenauer vom Körper verarbeitet werden", sagt Fischer. Nun will er versuchen, die chemischen Signale der Nervenzellreparatur "in eine Pille zu stecken", wie er sagt. Er muss sie zuvor aber noch finden.

So unterschiedliche Arbeitstheorien Alzheimer-Forscher überall auf der Welt auch verfolgen - die meisten glauben daran, dass diese Krankheit bezwingbar sein wird, auch wenn es noch Jahre intensivster Forschung brauchen wird und unzählige klinische Versuche. "Für die Lebensqualität der Betroffenen", sagt DZNE-Chef Nicotera, "wäre es als Zwischenschritt zu unserem Ziel schon ein riesiger Gewinn, wenn wir den Ausbruch der Krankheit um einige Jahre verschieben könnten."

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