Herzinfarkt-Risiko Studie sorgt für Streit um Blockbuster-Medikament

Ein millionenfach geschluckter Blutzuckersenker steht im Verdacht, das Herzinfarktrisiko von Diabetikern zu erhöhen. Der Zusammenhang ist unklar - wird aber seit Jahren beobachtet. Experten kritisieren sowohl die Autoren der Studie als auch den Hersteller der Pillen.
Von Stefan Schmitt

Der falsche Arzt kann einem ganz schön die Woche verderben. Das erlebt gerade der britische Arzneimittelkonzern GlaxoSmithKline (GSK). Schlagzeilen über Herzinfarkte infolge des Blutzuckersenkers Avandia und Kursverluste im hohen einstelligen Bereich muss GSK seit Montag hinnehmen. Steven Nissen von der Cleveland Clinic in Ohio hat dem größten Pharmakonzern Europas eine richtig miese Woche beschert.

Im renommierten "New England Journal of Medicine" (NEJM) – kaum eine Publikation genießt unter Medizinern höheres Ansehen – berichtete er am Montag dieser Woche: Der populäre Blutzuckersenker Avandia könnte das Herzinfarktrisiko von Diabetespatienten erhöhen. Dass dies für erheblichen Wirbel sorgen würde, war den Herausgebern offenbar klar. Sie stellten Nissens Artikel einen redaktionellen Kommentar zweier unbeteiligter Experten  zur Seite. Darin schreiben Bruce Psaty von der University of Washington und Curt Furberg von der Wake Forest University in North Carolina auch: Acht Jahre nach der Zulassung des GSK-Medikaments Avandia mit dem Wirkstoff Rosiglitazon lägen immer noch keine Informationen über dessen langfristigen gesundheitlichen Nutzen vor. Ein "erheblicher Zeitverzug" sei das, kritisieren die Ärzte.

Der Wirkstoff Rosiglitazon, den GSK als Avandia vertreibt, wird Patienten mit Typ-II-Diabetes (früher Altersdiabetes genannt) verschrieben, um den Blutzuckerspiegel zu regulieren. Nach Angaben der Nachrichtenagentur Associated Press (AP) nehmen weltweit mehr als sechs Millionen Menschen das Medikament. 150.000 sollen es in Deutschland sein, berichtete das "Handelsblatt". Alleine in den USA wurden damit vergangenes Jahr laut AP umgerechnet mehr als anderthalb Milliarden Euro umgesetzt. Weltweit beträgt der Umsatz der beiden GSK-Bestseller Avandia und Seretide (gegen Asthma) rund 7,5 Milliarden Euro, berichtete die "Frankfurter Allgemeine Zeitung". Solche Pop-Arzneien werden branchenintern als "Blockbuster" bezeichnet. Zweifel an ihrem Nutzen wären mehr als ungünstig für den Hersteller. "Die Zulassung aller Diabetesmedikamente beruht primär auf der blutzuckersenkenden Wirksamkeit", sagte GSK-Sprecherin Daria Munsel zu SPIEGEL ONLINE.

Herzinfarkt-Schlagzeilen

Doch nicht wegen der Sinnfrage sorgte der Wirkstoff diese Woche für Schlagzeilen. "Rosiglitazon steht im Zusammenhang mit einem signifikanten Anstieg des Herzinfarkt-Risikos", berichteten Steven Nissen und seine Mitautorin Kathy Wolski in einer Online-Vorabveröffentlichung des NEJM . "Mittel gegen Diabetes erhöht Gefahr von Herzinfarkt" schrieb das "Hamburger Abendblatt" am Dienstag, "Diabetes-Medikament soll Herzinfarktrisiko erhöhen" die "Neue Zürcher Zeitung" am Mittwoch, "Wirbel um Diabetespille" der "Tagesspiegel" am Donnerstag – parallel dazu fiel der Kurs der GSK-Aktie, seit Nissens Aufsatz öffentlich wurde.

"Wir widersprechen entschieden den Schlussfolgerungen des Artikels", sagte GSK-Sprecher Joachim Zdzieblo zu SPIEGEL ONLINE. "Er basiert auf einer Methode, die auch laut Autor in ihrer Aussagekraft sehr begrenzt ist." Tatsächlich handelt es sich bei der Veröffentlichung um keine neue klinische Studie. Nissen und Wolski haben vielmehr alte Studien mit Diabetikern gesichtet und deren Ergebnisse analysiert. Meta-Analyse wird so etwas genannt. 116 Studien zu Diabetikern in Rosiglitazon-Behandlung fanden die Autoren, nur 42 Studien genügten ihren Kriterien: Sie mussten wenigstens 24 Wochen gedauert, die Medikamentengruppe mit einer Kontrollgruppe verglichen, sowie Angaben zu möglichen Herzinfarkten und Todesfällen gemacht haben.

Bei einer solchen Analyse würden allerdings keine Patientendaten näher betrachtet, gibt Zdzieblo zu bedenken. Nissen und Wolski hatten im Vergleich zwischen Diabetikern mit und ohne Rosiglitazon-Behandlung ein gesteigertes relatives Risiko von rund 40 Prozent errechnet. Das Ergebnis sei statistisch signifikant, schrieben sie. Beim Tod durch Herzinfarkt sind sie sich weniger sicher: Hier sei die statistische Bedeutsamkeit "grenzwertig".

Geringe Fallzahl, große Unsicherheit

Diese – auf den ersten Blick beunruhigenden – Zahlen stammen jedoch aus der Auswertung einer äußert geringen Zahl von Fällen: Grob 15.500 Patienten gingen in die Meta-Analyse ein, nur 158 Herzinfarkte und 61 Todesfälle fanden die Forscher. "Ein paar Fälle mehr oder weniger hätten die Ergebnisse verändern können", kritisierten die Gutachter Psaty und Furberg im Editorial des NEJM. Daher könne "nicht ausgeschlossen werden", dass der Befund "dem Zufall geschuldet" sei. Insgesamt habe Nissens Auswertung keine insgesamt erhöhten Todesfälle belegt, betonte die European Medicines Agency (EMEA) in einer Erklärung . Auch das könnte ein Anzeichen für statistisches Rauschen statt eines kausalen Effekts sein.

Nissen und Wolski schränken ein, sie hätten nicht zu allen Originaldaten Zugang gehabt. Sowohl die US-amerikanische Arzneizulassungsbehörde FDA (Federal Drugs Administration) als auch ihr europäisches Pendant EMEA teilten mit: Derzeit liefen noch Studien, für ein abschließendes Ergebnis sei es zu früh. Eine akademische Debatte also, die jetzt Patienten verunsichert? "Verbraucher waren nicht die Zielgruppe meines Artikels", sagte Steven Nissen zu SPIEGEL ONLINE, "obwohl mir natürlich klar war, dass sie sich auch für unsere Ergebnisse interessieren würden."

Gefragter Gutachter, gefürchteter Kritiker - warum nach Steven Nissens Artikel nun Experten fürchten, dass viele Patienten überstürzt ihre Blutzuckersenker absetzen

"Klar" dürfte dabei noch massiv untertrieben sein. Steven Nissen ist in den USA eine öffentliche Person – und medizinische Autorität zugleich. Das "Time Magazine" nahm ihn im April in seine Top-100-Liste der einflussreichsten Persönlichkeiten auf, die "Financial Times Deutschland" nennt ihn einen "Pharmaschreck". Nissen war es, der schon im Jahr 2002 vor den tödlichen Risiken des Schmerzmittels Vioxx warnte. Zwei Jahre später musste es vom Markt genommen werden und wurde zum Synonym für Medikamentenskandale. Nissen gibt in einer Auskunft möglicher Interessenkonflikte nicht weniger als acht Pharma-Giganten an, in deren Auftrag er oder seine Mitarbeiter Studien durchführen. Er ist in der Branche bekannt wie ein bunter Hund – gefragt als Gutachter, gefürchtet als Kritiker. Wenn so einer warnt, horchen auch einfache Ärzte auf.

Experten warnen vor Einnahme-Stopp

Jetzt bloß nicht einfach das Präparat absetzen, warnen die Kommentatoren Psaty und Furberg die unzähligen Avandia-Patienten weltweit, das gleiche tut die FDA. "Patienten wird geraten, die Behandlung nicht zu unterbrechen", teilte die EMEA mit. In Europa ist der Einsatz des Präparats bei Patienten mit Herzkrankheiten beschränkt. Experten rechnen damit, dass die Meldungen über Nissens Artikel viele Nutzer zurückschrecken lassen wird.

Die Fachzeitschrift "The Lancet", ärgster Konkurrent des NEJM, mahnte in einer Mitteilung : "Um unnötige Panik unter Patienten zu vermeiden, ist ein ruhigeres und überlegteres Herangehen an die Sicherheit von Rosiglitazon nötig." GSK zeigte sich "überzeugt, dass der Nutzen weiterhin die möglichen Risiken überwiegt".

Dass es Risiken aber durchaus geben könnte, hatte nach FDA-Angaben GSK selbst den US-Behörden mitgeteilt . Die FDA erklärte: Vom Hersteller habe man die Ergebnisse einer Meta-Analyse erhalten, die auf ein erhöhtes relatives Risiko von rund 30 Prozent bei kurzfristiger Behandlung hinweise – bereits im Jahr 2005. Gegenüber AP sagte GSK: Diese Zahl stamme aus kleinen Untersuchungen und stünde im Widerspruch zu anderen Studien.

In den USA gerät derweil die FDA unter Druck, weil sie erst im vergangenen Herbst den Beipackzettel von Avandia ändern ließ. "Die FDA scheint Hinweise darauf ignoriert zu haben, dass das Medikament riskant ist", sagte Nissen zu SPIEGEL ONLINE. "Wir denken, dass Ärzte und die Öffentlichkeit schon vor zwei Jahren hätten gewarnt werden sollen." Bereits im Jahr 2000 hatte der Mediziner John Buse, der unlängst zum Präsidenten der American Diabetes Association gewählt wurde, die FDA vor möglichen Risiken gewarnt, wie inzwischen bekannt wurde.

Langfrist-Untersuchung läuft noch

Dass Aufsichtsbehörden dergleichen Ergebnisse aber sammeln, bewerten und vom Hersteller weitere Daten anfordern, ist gängige Praxis. Auch weil vorschnelle Ergebnisse unzählige Patienten verunsichern könnten, bevor es eine gesicherte Erkenntnis gibt. GSK verweist auf Studien mit rund 11.000 Patienten, die derzeit laufen oder ausgewertet werden. FDA und EMEA wollen keine Maßnahmen ergreifen, bevor mehr Daten vorliegen.

GSK-Sprecherin Munsel verweist auf die seit dem Jahr 2000 laufende Record-Studie, "die das langfristige kardiovaskuläre Profil von Rosiglitazon untersucht." Ergebnisse daraus würden im Jahr 2009 zur Verfügung stehen. Aus anderen Studien sei bekannt, dass das Blockbuster-Medikament Diabetes verzögern und den Fortschritt der Krankheit verzögern könne. Bei der Senkung der Blutzuckerwerte sei es Konkurrenzprodukten überlegen.

Den Experten Psaty und Furberg reicht das nicht. Sie kritisieren in ihrem NEJM-Editorial sowohl Nissen als auch GSK: Solange Ergebnisse von Langzeituntersuchungen fehlten, die eindeutige Gesundheitsvorteile als Folge dieser Senkung belegten, sei "die Begründung für die Verschreibung zur Zeit unklar".

Mit Material von AP/rtr

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