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05. April 2010, 16:27 Uhr

Biologie

Wie das Leben auf die Erde kam

Von Jack W. Szostak und Alonso Ricardo

Wie ist das Leben auf der Erde entstanden? Was genau ist Leben überhaupt? Allmählich lichtet sich der Nebel um eines der größten Geheimnisse der Natur. Im Labor wiederholen Forscher die tastenden Schritte, mit denen einst aus unbelebter Materie die ersten Organismen entstanden.

Jede lebende Zelle, selbst das einfachste Bakterium, wimmelt nur so von molekularen Maschinen, die einen Nanotechniker vor Neid erblassen lassen. Sie zappeln, krabbeln und schrauben sich rastlos durch die Zelle, sie zerschneiden, kleben und kopieren Erbmoleküle, sie transportieren Nährstoffe hin und her oder verwandeln sie in Energie, sie bauen und reparieren Zellmembranen, sie übertragen mechanische, chemische oder elektrische Signale - die Aufzählung scheint gar kein Ende zu nehmen, und mit jeder neuen Entdeckung wird sie länger.

Wie um alles in der Welt soll sich diese Zellmaschinerie, die vorwiegend aus Katalysatoren auf Eiweißbasis - so genannten Enzymen - besteht, vor rund 3,7 Milliarden Jahren ganz von selbst zusammengebaut haben? Gewiss, unter geeigneten Bedingungen entstehen einige Proteinbausteine, die Aminosäuren, ohne Weiteres aus einfacheren Chemikalien; das haben Stanley L. Miller und Harold C. Urey in den 1950er Jahren an der University of Chicago mit ihren legendären Experimenten nachgewiesen. Doch von dort zu Proteinen und Enzymen ist es noch ein gewaltiger Schritt.

Wenn eine Zelle Proteine synthetisiert, trennen komplizierte Enzyme die beiden Stränge der DNA-Doppelhelix voneinander, andere Enzyme lesen die darauf in Genen kodierten Protein-Bauanleitungen ab und übersetzen sie in die fertigen Produkte. So Somit tritt bei dem Versuch, den Anfang allen Lebens zu erklären, ein paradoxes Problem auf: Anscheinend sind - abgesehen von der in der DNAev gespeicherten Information - Proteine nötig, um Proteine zu fabrizieren.

Das Paradoxon verschwände allerdings, wenn die ersten Organismen ganz ohne Proteine ausgekommen wären. Neue Experimente zeigen, dass Erbmoleküle, die der DNA oder der strukturell nahe verwandten RNA ähneln, spontan hätten entstehen können. Und da solche Moleküle sich unterschiedlich zusammenzufalten und einfache Reaktionen zu katalysieren vermögen, wurden sie vielleicht fähig, sich ohne die Hilfe von Proteinen selbst zu kopieren.

Schwieriger Beginn

Wie konnte in der Frühzeit der Erde aus einfachen Molekülen genetisches Material entstehen? Betrachtet man die Funktion der RNA in heute lebenden Organismen, so liegt es nahe, dass die RNA vor der DNA auftrat. Wenn heutige Zellen ein Protein fabrizieren, kopieren sie zunächst das entsprechende Gen von der DNA in RNA und benutzen die RNA dann als Bauanleitung für das Protein. Dieser zweite Schritt könnte anfangs unabhängig existiert haben; erst später wäre die DNA dank ihrer besseren chemischen Stabilität als dauerhaftere Speicherform aufgetreten.

Es gibt noch einen weiteren Grund, weshalb Forscher annehmen, die RNA sei zuerst entstanden. Ribozyme - Enzyme aus RNA statt Protein - spielen auch in heutigen Organismen noch eine zentrale Rolle. Die Gebilde, welche die als RNA angelieferten Baupläne in Proteine umsetzen, sind selbst Komplexe aus RNA und Protein, wobei die RNA den eigentlichen Katalysator darstellt. Anscheinend enthält jede unserer Zellen in ihren Ribosomen "fossile" Relikte einer urtümlichen RNA-Welt.

Darum konzentrieren sich viele Forscher auf den Ursprung der RNA. Erbmoleküle wie DNA und RNA sind Polymere, das heißt Stränge aus kleineren Molekülen, in diesem Fall aus Nukleotiden. Die wiederum bestehen aus drei Komponenten: einem Zucker, einer Phosphatgruppe und einer Nukleinbase. Es gibt vier verschiedene Nukleinbasen; sie bilden das Alphabet, mit dem das Polymer seine Information kodiert. DNA-Nukleotide enthalten jeweils eine der Nukleinbasen A, G, C oder T (Adenin, Guanin, Cytosin oder Thymin). Im Alphabet der RNA steht U (Uracil) an Stelle von T. Die Nukleinbasen sind stickstoffreiche Verbindungen, die sich nach einer einfachen Regel paaren: A bindet immer an U - beziehungsweise an T -, und G bindet stets an C. Diese Basenpaare bilden die Sprossen der spiralförmigen DNA-Leiter, der bekannten Doppelhelix. Die korrekte Paarung ist entscheidend dafür, dass bei der Reproduktion der Zelle exakte DNA Kopien entstehen. Zucker und Phospatgruppen bilden das Rückgrat jedes Strangs.

Was ist Leben?

Nukleinbasen können in wenigen Schritten spontan aus Zyanid, Azetylen und Wasser entstehen - aus einfachen Molekülen, die auf der präbiotischen Erde sicherlich vorhanden waren. Auch Zuckermoleküle lassen sich leicht aus einfachen Ausgangssubstanzen synthetisieren. Schon seit gut 100 Jahren ist bekannt, dass beim Erhitzen einer alkalischen Lösung von Formaldehyd - auf der jungen Erde sicher verfügbar - Mischungen vieler verschiedener Zuckermoleküle entstehen. Das Problem ist nur: Wie gewinnt man den speziell zum Bau von Nukleotiden geeigneten Zucker? Im Fall der RNA ist das die Ribose. Sie ist chemisch labil und zerfällt schon in schwach alkalischen Lösungen rasch. Daraus schlossen viele Forscher bis vor Kurzem, das erste Erbmolekül habe keine Ribose enthalten können. Doch einer von uns (Ricardo) und andere Forscher haben herausgefunden, wie die Ribose stabilisiert werden kann.

Auch der Phosphatanteil der Nukleotide bereitet Kopfzerbrechen. Phosphor, das Zentralatom der Phosphatgruppe, ist in der Erdkruste zwar reichlich vorhanden, jedoch meist in Form von Mineralien, die sich in Wasser kaum lösen. Darum ist nicht offensichtlich, wie Phosphate in die präbiotische Mixtur gelangt sein sollen. Die hohen Temperaturen von Vulkanschloten können phosphathaltige Mineralien in lösliche Formen überführen, doch die so freigesetzten Mengen sind, zumindest in der Nähe heutiger Vulkane, gering. Eine völlig andere Quelle für lösliche Phosphatverbindungen ist Schreibersit oder Glanzeisen - ein seltenes Mineral, das vor allem in bestimmten Meteoriten auftritt.

Im Jahr 2005 entdeckten Matthew Pasek und Dante Lauretta von der University of Arizona, dass die Korrosion von Schreibersit in Wasser den Phosphoranteil freisetzt. Dieser Mechanismus erscheint viel versprechend: Der freigesetzte Phosphor ist nicht nur viel besser wasserlöslich als Phosphat, sondern reagiert auch viel bereitwilliger mit organischen - auf Kohlenstoff basierenden - Verbindungen.

Damit hätten wir also eine grobe Vorstellung der möglichen Abläufe, die zur Entstehung von Nukleinbasen, Zuckern und löslichem Phosphat führen. Der nächste Schritt wäre logischerweise, diese Komponenten in korrekter Weise zu verbinden. Doch gerade das bildete in den vergangenen Jahrzehnten die hartnäckigste Hürde in der präbiotischen Chemie. Einfaches Mischen der drei Komponenten in Wasser löst noch lange nicht die spontane Bildung eines Nukleotids aus - hauptsächlich deshalb, weil jede der erforderlichen Bindungsreaktionen auch ein Wassermolekül freisetzt, und so etwas kommt in wässrigen Lösungen von selbst kaum vor. Damit sich die chemischen Bindungen bilden können, muss darum Energie zugeführt werden, zum Beispiel in Form energiereicher Substanzen, an denen in der präbiotischen Welt vermutlich kein Mangel herrschte. Im Labor erwiesen sich Reaktionen, die von solchen Molekülen angetrieben werden, allerdings als völlig ineffizient.

Doch das Frühjahr 2009 brachte eine große Überraschung: John Sutherland und seine Mitarbeiter von der University of Manchester (England) verkündeten, sie hätten einen viel plausibleren Mechanismus der Nukleotidsynthese gefunden, der auch das Problem der Instabilität von Ribose umgeht. Diese raffinierten Chemiker brachen mit der Tradition, Nukleotide aus Nukleinbase, Zucker und Phosphat herstellen zu wollen. Ihr Ansatz beruht zwar auf denselben einfachen Substanzen wie früher, die aus Zyanid, Azetylen und Formaldehyd entstehen. Doch statt Nukleinbase und Ribose getrennt herzustellen und erst danach zu versuchen, sie zu verbinden, mischten sie gleich alle Ausgangsstoffe zusammen, und obendrein Phosphat. Im Verlauf einer komplizierten Reaktionsfolge, bei der das Phosphat mehrmals als unersetzlicher Katalysator wirkte, entstand ein kleines Molekül namens 2-Aminooxazol; es lässt sich als Fragment eines Zuckers auffassen, das an ein Stück einer Nukleinbase gebunden ist.

Vermutlich entstanden einst in einem frühirdischen Tümpel nebst einem Mischmasch anderer Substanzen auch geringe Mengen von 2-Aminooxazol. Dieses kleine, stabile Molekül ist sehr flüchtig. Sobald das Wasser verdunstete, verdampfte darum auch das 2-Aminooxazol, um andernorts in reiner Form wieder zu kondensieren. Dort bildete es das Ausgangsmaterial für weitere chemische Reaktionen, die zu einer Verbindung aus einem vollständigen Zucker und einer Nukleinbase führten.

Künstliches Leben im Labor

So elegant dieser Weg auch erscheint, er liefert leider nicht ausschließlich die "richtigen" Nukleotide; manchmal sind Zucker und Nukleinbase nicht korrekt angeordnet. Doch erstaunlicherweise zerstört Bestrahlung mit ultraviolettem Licht - wie in seichten Gewässern auf der frühen Erde, die starker UV-Strahlung ausgesetzt waren - die "falschen" Nukleotide und lässt nur die "richtigen" übrig. Alles in allem ergibt sich ein blitzsauberer Reaktionsverlauf zu den C- und U-Nukleotiden. Freilich fehlt noch ein ebenso schöner Reaktionspfad zu G und A, aber Sutherlands Team hat jedenfalls einen wesentlichen Beitrag zur Antwort auf die Frage geleistet, wie ein so komplexes Molekül wie die RNA einst überhaupt entstehen konnte.

Künstliches Leben im Labor

Wenn wir einmal Nukleotide haben, fehlt als letzter Schritt zur Synthese eines RNA-Moleküls noch die Polymerisation: Der Zucker des einen Nukleotids bildet eine chemische Brücke zur Phosphatgruppe des nächsten, so dass sich die Nukleotide kettenförmig aneinanderreihen. Da sich die Ketten in wässriger Lösung nicht spontan bilden, benötigt auch dieser Schritt Energiezufuhr. Forschern gelang es, kurze Ketten von 2 bis 40 Nukleotiden Länge zu produzieren, indem sie einer Lösung chemisch reaktiver Nukleotidderivate verschiedene Chemikalien beifügten. Gene heute lebender Organismen sind allerdings Tausende bis Millionen Nukleotide lang. Ende der 1990er Jahre konnten Jim Ferris und seine Mitarbeiter vom Rensselaer Polytechnic Institute zeigen, dass Tonmineralien den Prozess begünstigen, wodurch Ketten mit bis zu 50 Nukleotiden entstehen. Da mineralische Oberflächen die Eigenschaft haben, Nukleotide zu binden, bringen sie die reaktiven Moleküle nahe zusammen und erleichtern so die Brückenbildung.

Diese Entdeckung bestärkte einige Forscher in ihrer Annahme, das Leben sei auf mineralischen Oberflächen entstanden - möglicherweise im lehmreichen Schlamm auf dem Grund von Tümpeln, die aus heißen Quellen gespeist wurden .

Selbst wenn man genau wüsste, wie genetisch nutzbare Polymere erstmals entstanden sind, wäre das Problem der Lebensentstehung damit noch nicht gelöst. Um als "lebendig" zu gelten, muss sich ein Organismus vermehren, das heißt seine genetische Information kopieren. In modernen Zellen erfüllen Enzyme auf Proteinbasis diese Aufgabe.

Doch wenn genetische Polymere aus geeigneten Nukleotidsequenzen bestehen, können sie durch Faltung komplexe Formen annehmen und chemische Reaktionen katalysieren - genau wie die heutigen Enzymproteine. Daher ist denkbar, dass die RNA in den allerersten Organismen ihre eigene Replikation steuerte. Das hat uns sowie David Bartel am Massachusetts Institute of Technology auf die Idee gebraucht, durch Evolution im Labor neue Ribozyme zu züchten.

Wir begannen mit Billionen zufälliger RNA-Sequenzen. Dann wählten wir diejenigen mit katalytischen Eigenschaften aus und kopierten sie. Bei jedem Kopiervorgang traten in einigen RNA-Strängen Mutationen auf, die deren katalytische Eigenschaften verbesserten. Wieder selektierten wir diese Moleküle für den nächsten Kopierschritt. Mit derart gerichteter Evolution vermochten wir Ribozyme zu schaffen, die das Kopieren anderer, relativ kurzer RNA-Stränge katalysieren. Allerdings sind sie nicht fähig, RNAs mit ihren eigenen Sequenzen zu kopieren; das heißt, sie produzieren keine direkten Nachkommen.

Die Idee der RNA-Selbstreplikation

Vor Kurzem erhielt die Idee der RNA-Selbstreplikation neuen Auftrieb durch Tracey Lincoln und Gerald Joyce vom Scripps Research Institute in La Jolla (Kalifornien). Sie entwickelten zwei Ribozyme, die Kopien des jeweils anderen Moleküls erzeugen können, indem sie zwei kürzere RNA-Stränge verbinden. Leider gelang das Experiment nur, wenn bereits lange und komplexe RNA-Stücke vorhanden waren, die nicht spontan hätten entstehen können. Dennoch legen die Resultate nahe, dass die katalytischen Fähigkeiten der RNA im Prinzip für die Selbstreplikation ausreichen.

Gibt es vielleicht eine einfachere Alternative? Wir und andere Forscher versuchen derzeit, genetische Moleküle ohne Hilfe von Katalysatoren zu kopieren. Wir benutzen DNA-Einzelstränge als Kopiervorlage, da DNA einfacher und billiger zu handhaben ist als RNA; wir hätten die gleichen Experimente aber auch mit RNA durchführen können. Wir fügten zuerst den Mustersträngen eine Nukleotidlösung zu und hofften, dass sich die Nukleotide gemäß den Regeln komplementärer Basenpaarung - A zu T und C zu G - an die Musterstränge binden und dann polymerisieren würden, so dass schließlich eine komplette Doppelhelix entstünde. Dies wäre der erste Schritt zur vollständigen Replikation: Nach Bildung der Doppelhelix müsste man die beiden Stränge trennen, damit der komplementäre Strang als Vorlage zur Synthese einer Kopie des Originalstrangs dient.

Mit normaler DNA oder RNA verläuft dieser Vorgang extrem langsam. Doch durch kleine Änderungen an der chemischen Struktur der Zuckerkomponente - Austausch einer Hydroxylgruppe aus Sauerstoff und Wasserstoff gegen eine Aminogruppe aus Stickstoff und Wasserstoff - geht die Polymerisation hunderte Male schneller vor sich, so dass die Gegenstränge in Stunden statt Wochen entstehen. Das neue Polymer verhält sich wie normale RNA, obwohl es Stickstoff-Phosphor-Bindungen statt der normalen Sauerstoff-Phosphor-Bindungen trägt.

Nehmen wir einmal an, dass wir unsere Wissenslücken hinsichtlich der Chemie der Lebensentstehung bald ganz schließen werden. Dann können wir schon überlegen, wie einst aus der Interaktion von Molekülen die ersten zellenähnlichen Gebilde hervorgingen.

Die Außenmembranen moderner Zellen bestehen in erster Linie aus Lipid-Doppelschichten, die sich ihrerseits aus fettigen Molekülen wie Phospholipiden und Cholesterin aufbauen. Membranen halten die einzelnen Zellkomponenten physikalisch zusammen und bilden eine Barriere gegen das unkontrollierte Ein- und Austreten großer Moleküle. In die Hülle eingebettete Proteine agieren quasi als Türhüter: Sie befördern Moleküle in die Zelle hinein oder aus ihr heraus. Andere Proteine wirken bei der Konstruktion und Reparatur der Membran mit. Wie konnte eine kümmerliche Protozelle, ganz ohne raffinierte Proteinmaschinerie, all diese Aufgaben bewältigen?

An einem einfachen Modell demonstrierten wir die Fähigkeit einer Protozelle, ihre genetische Information mit Hilfe von Nährstoffen aus der Umgebung zu kopieren. Wir präparierten Vesikel - kleine Bläschen - aus Fettsäuremembranen mit einem kurzen Stück einzelsträngiger DNA im Inneren, die als Schablone zur Herstellung eines Gegenstrangs gedacht war. Dann setzten wir den Vesikelnchemisch reaktive Versionen von Nukleotiden zu. Diese durchdrangen spontan die Membranbarriere, lagerten sich an den DNA-Strang in der Modellprotozelle an und erzeugten einen Komplementärstrang. Das Experiment stützt die Idee, dass die ersten Protozellen nicht viel mehr als RNA - oder etwas Ähnliches - enthielten und ihr Erbmaterial ohne Hilfe von Enzymen zu replizieren vermochten.

Um sich zu reproduzieren, mussten die Protozellen fähig sein, zu wachsen, ihr Erbgut zu duplizieren und sich in gleichwertige Tochterzellen zu teilen. Wie Versuche gezeigt haben, können primitive Vesikel auf mindestens zwei Arten wachsen. In einer Pionierarbeit aus den 1990er Jahren fügte Pier Luigi Luisi von der Eidgenössischen Technischen Hochschule Zürich der Lösung, in der die Vesikel schwammen, frische Fettsäuren hinzu. Die Membranen bauten die Fettsäuren ein und vergrößerten ihre Oberfläche. Indem Wasser und darin gelöste Substanzen nachströmten, vergrößerte sich auch das Zellvolumen.

Teile dich und herrsche

Einen zweiten Ansatz, der auf der Konkurrenz zwischen Protozellen beruht, untersuchte Irene Chen, damals Doktorandin in unserem Labor. Modellprotozellen, die RNA oder ähnliche Moleküle enthielten, schwollen an, weil durch Osmose Wasser in die Zelle strömte. Die dadurch gedehnten Membranen wuchsen, indem sie den entspannten Membranen der Nachbarvesikel Fettsäuren stahlen - wodurch diese schrumpften.

Im Jahr 2008 beobachtete Ting Zhu, ebenfalls Doktorand in unserem Labor, das Wachstum der Modellprotozellen, nachdem er sie mit frischen Fettsäuren gefüttert hatte. Zu unserem Erstaunen streckten die anfangs kugelförmigen Bläschen zunächst ein dünnes Filament aus, das im Lauf einer halben Stunde länger und dicker wurde, wodurch sich das ganze Vesikel allmählich in eine lange, dünne Röhre verwandelte. Diese Struktur war sehr zerbrechlich. Schon durch leichtes Schütteln - wie durch die Wellen, die der Wind auf einem Tümpel erzeugt - zerfiel sie in kleinere, kugelförmige Tochterprotozellen, die dann selbst wuchsen und den Zyklus wiederholten.

Teile dich und herrsche

Wenn die richtigen Bausteine vorhanden sind, erscheint demnach die Bildung von Protozellen nicht allzu schwierig: Membranen fügen sich selbst zusammen, genetische Polymere ebenfalls, und die beiden Komponenten können auf vielfältige Weise zusammenfinden - beispielsweise, indem die Membranen um bereits existierende Polymere herum entstehen. Diese mit Wasser und RNA gefüllten Säckchen wachsen, absorbieren neue Moleküle, konkurrieren um Nährstoffe und teilen sich. Um wirklich zu leben, müssen sie sich jedoch reproduzieren und weiterentwickeln. Insbesondere müssen sie ihre RNA-Doppelstränge trennen, damit jeder Einzelstrang als Vorlage für einen neuen Doppelstrang dienen kann, der an eine Tochterzelle weitergegeben wird.

Dieser Vorgang kam nicht ganz von selbst in Gang, sondern brauchte ein wenig Hilfe. Stellen wir uns zum Beispiel eine Vulkangegend auf der ansonsten kalten Früherde vor; damals schien die Sonne mit nur 70 Prozent ihrer heutigen Kraft. Vermutlich gab es Kaltwassertümpel, die teilweise von Eis bedeckt, aber von heißem Gestein flüssig gehalten wurden. Die Temperaturunterschiede riefen Konvektionsströme hervor, und dadurch wurden die Protozellen im Wasser höheren Temperaturen ausgesetzt, wenn sie die heißen Steine passierten, aber fast augenblicklich vom kalten Wasser wieder abgekühlt. Die plötzliche Erwärmung spaltete die Doppelhelix in Einzelstränge, und bei der Rückkehr in die Kälte konnten sich nach diesen Vorlagen neue Doppelstränge bilden - getreue Kopien des Originals.

Sobald die Umwelt die Protozellen zur Reproduktion anregte, setzte auch die Evolution ein. Insbesondere mutierten einige RNA-Sequenzen irgendwann zu Ribozymen, die das Kopieren der RNA beschleunigten - ein klarer Wettbewerbsvorteil. Schließlich begannen Ribozyme die RNA ohne Hilfe von außen zu kopieren.

Es ist leicht vorstellbar, wie RNA-Protozellen sich dann weiterentwickelt haben. Der Stoffwechsel entstand allmählich, indem neuartige Ribozyme den Zellen ermöglichten, in ihrem Inneren Nährstoffe aus einfacheren und häufiger vorkommenden Ausgangsmaterialien selbst herzustellen. Als Nächstes erweiterten die Organismen ihre chemische Trickkiste um die Proteinsynthese.

Mit ihrer erstaunlichen Vielseitigkeit haben die Proteine dann die Rolle der RNA beim Kopieren der Erbinformation und im Stoffwechsel übernommen. Später lernten die Organismen, DNA herzustellen, und kamen dadurch in den Besitz eines robusteren Trägers der Erbinformation. Erst an diesem Punkt wurde die RNA-Welt zur DNA-Welt - und das Leben, wie wir es kennen, begann.

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