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07. Oktober 2015, 17:27 Uhr

Nobelpreis für Chemie 2015

Wächter über das Erbgut

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Was schützt den Menschen davor, dass sich sein Erbgut lebensgefährlich verändert? Tomas Lindahl, Paul Modrich und Aziz Sancar haben das erforscht - und jetzt den Nobelpreis für Chemie bekommen. Ihre Erkenntnisse helfen bei neuen Krebstherapien.

UV-Licht, radioaktive Strahlung, aggressive Chemikalien - jede Sekunde wird unser Körper angegriffen. Mit gravierenden Folgen: Die Attacken verändern unser Erbgut, den Bauplan unseres Körpers, in dem alle Informationen für seine Funktion gespeichert sind. Im schlimmsten Fall teilen sich die mutierten Zellen ungehemmt und unstrukturiert, Krebs entsteht.

Die gute Nachricht: Zellen können DNA-Schäden wieder reparieren. Tomas Lindahl, Paul Modrich und Aziz Sancar haben diese lebenswichtigen Reparaturmechanismen erforscht und wurden dafür am Mittwoch mit dem Chemie-Nobelpreis 2015 ausgezeichnet, der höchsten Auszeichnung auf dem Gebiet. Dabei begann alles mit einem Misserfolg.

Tausende Schäden an einem Tag

Als Doktorand arbeitete der inzwischen emeritierte Professor Tomas Lindahl, 77, in den USA mit RNA, einem Molekül, das DNA sehr ähnlich ist. Doch als der Forscher das Molekül für seinen Versuch erwärmte, zerfiel es in seine Einzelteile. Wenn die RNA so schnell kaputtging, konnte die DNA dann ein Menschenleben lang stabil bleiben? Diese Frage ging Lindahl nicht mehr aus dem Kopf.

Bis Anfang der Siebzigerjahre war man davon ausgegangen, dass DNA ein extrem stabiles Molekül ist. Schließlich hält das Erbgut die Funktionen im Körper über Jahrzehnte aufrecht. Lindahl zeigte aber das Gegenteil. Seine Versuche ergaben, dass der Bauplan des Lebens selbst ohne äußere Einflüsse dem Verfall preisgegeben ist.

Er kam zu dem Schluss, dass jeden Tag Tausende potenziell verheerende DNA-Veränderungen stattfinden. Damit wäre der Mensch nicht überlebensfähig. Es musste also Prozesse in der Zelle geben, die die Schäden am Erbgut reparieren.

Im Laufe seiner Karriere entdeckte Lindahl eine Vielzahl von Enzymen, die einzelne, zerfallene DNA-Bausteine aus dem Erbgut entfernen und damit einen der wichtigsten Reparaturmechanismen des Körpers (für Details siehe Grafik) darstellen.

Wie Zellen der UV-Strahlung trotzen

Auch Aziz Sancar, der in der Türkei geboren ist und in den USA forscht, beschäftigte sich bereits als Doktorand mit Reparaturvorgängen im Erbgut - zunächst in Bakterien. Später fand er heraus, wie sich der menschliche Körper vor Schäden durch UV-Licht schützt. Ohne diese Reparaturfunktion bekämen wir in der Sonne innerhalb kürzester Zeit Hautkrebs.

Schutz bieten uns auch hier mehrere Enzyme. Sancar entdeckte, dass drei bereits zuvor mit dem UV-Schutz in Verbindung gebrachte Gene, den Bauplan für die schützenden Enzyme enthalten. Diese schneiden bei UV-Schäden zwischen zwölf und 13 Nukleinbasen aus dem Erbgut heraus. Die Zelle schließt die Lücke mit den zu den Basen auf dem ersten Strang passenden Gegenstücken.

Gefährliche Fortpflanzung

Doch nicht nur instabile Moleküle und Einflüsse von außen machen das Erbgut anfällig für Fehler. Diese schleichen sich auch in das Erbgut ein, wenn sich Zellen vermehren und die DNA kopiert wird. Dazu liest ein Enzym den originalen DNA-Strang ab und baut den neuen aus den jeweils passenden Basen zusammen (Cytosin wird gegenüber von Guanin eingebaut, Adenin gegenüber von Thymin und umgekehrt).

Von dem Moment an, in dem sich das Erbgut von Mutter und Vater zusammenschließen und das Embryo entsteht, bis zu unserem Lebensende findet dieser Vorgang viele Milliarden Mal statt. Allerdings machen die Kopier-Enzyme häufig Fehler. Dass die Zellteilung so häufig ohne Schäden abläuft, verdanken wir daher einem ausgeklügelten Reparaturkonzept, das Paul Modrich im Detail erforscht hat.

Das Problem bei Fehlern in den DNA-Kopien: Wie soll die Zelle erkennen, welcher Strang das Original ist und damit die korrekten Erbinformationen enthält? Modrich entdeckte bei Experimenten mit Bakterien und Viren, dass sogenannte Methylgruppen der Zelle die entscheidende Information liefern: Ein Enzym lagert die Methylgruppen genau an der Stelle an die DNA, wo einer Nukleinbase beim Kopieren das falsche Gegenstück zugeordnet wurde - allerdings nur am Originalstrang. Eine weiteres Enzym erkennt nun, wo der Fehler liegt und schneidet ihn auf der Gegenseite heraus.

Im Menschen ist der Mechanismus allerdings bis heute nicht vollständig aufgeklärt. Wie menschliche Zellen den Originalstrang identifizieren ist unklar, da Methylgruppen dort eine andere Funktion haben.

Zellen außer Kontrolle

Zusammen haben all diese Erkenntnisse dazu beigetragen, die Entstehung von Krebs besser zu verstehen. In vielen Krebszellen sind einer oder mehrere der Reparaturmechanismen defekt oder abgeschaltet. Dadurch mutieren sie ungewöhnlich schnell und entwickeln beispielsweise Resistenzen gegen Chemotherapie.

Gleichzeitig sind die Zellen extrem abhängig von den Reparaturmechanismen, die ihnen geblieben sind. Diese Schwachstelle versuchen Forscher zu nutzen, um neue Medikamente gegen Krebs zu entwickeln. 2015 hat die Europäischen Arzneimittelbehörde etwa den Wirkstoff Olaparib zugelassen, der in Patientinnen mit bestimmten Mutationen Eierstockkrebs bekämpfen soll.


Zusammengefasst: Tomas Lindahl, Paul Modrich und Aziz Sancar wurden für "die Erforschung der DNA-Reparaturmechanismen" mit dem Nobelpreis für Chemie ausgezeichnet. Jeden Tag schleichen sich tausendfach Fehler in unser Erbgut, beispielsweise durch UV-Strahlung. Die Forscher haben die Arbeit der Enzyme untersucht, die diese Fehler korrigieren und verhindern, dass aus ihnen lebensbedrohliche Mutation werden. Viele Krebszellen tragen solche Mutationen. Daher sind die Arbeiten heute Grundlage für die Entwicklung neuer Krebsmedikamente.

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